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MEJORADORES DE LA ABSORCIÓN ORAL Tecnología para la entrega de fármacos mejorando la absorción oral

Edwin G. Walsh, Alan P. Cullen, John S. Fox y Thomas W. Leonard



El uso de mejoradores de absorción intestinal para mejorar la entrega de compuestos farmacéuticos escasamente permeables es una consideración importante en el desarrollo de formulaciones sólidas. Los autores examinan una tecnología de mejoramiento de la absorción oral basada en materiales de superficie activa para incrementar la fluidez de la membrana apical in vitro y para incrementar in vivo el transporte transcelular de las moléculas normalmente excluidas.

Los mejoradores de la absorción intestinal para mejorar la entrega oral de compuestos farmacéuticos escasamente solubles ha sido estudiada desde los 60’s. Las estrategias tomadas para incrementar la absorción de estos tipos de compuestos han variado consi-derablemente con los años desde que Windsor et al. demostraron que el ácido etilendia-minotetraacético incrementaba la absorción de heparina en ratas y perros (1). Las estra-tegias han incluido el uso de agentes de superficie activa, como los surfactantes, los de-tergentes esteroidales, las acilcarnitinas y las alcanoilcolinas, liposomas, polímeros mu-coadhesivos, modificación pro-fármaco, nano y micropartículas, modificaciones de toxinas conocidas bacterianas intestinales, α-aminoácidos n-acetilados y no α-aminoácidos n-acetilados, ultrasonido, iontoforesis, y parches bioadhesivos intestinales.
Diversos factores han inhibido el desarrollo comercial de tecnologías para mejorar la biodisponibilidad. Los problemas incluyen la toxicidad, la preservación de la función de la barrera epitelial, la variabilidad inter e intra-sujetos, y la capacidad para entregar niveles terapéuticos adecuados durante un período sostenido. Otros problemas son los requeri-mientos para grandes cantidades de costosa carga útil del activo, la carencia de modelos animales confiables y predictivos, y la incapacidad para incorporar la tecnología de mejo-ramiento a formulaciones sólidas prácticas, estables y reproducibles sensibles a la manu-factura a escala comercial.

Tecnología de mejoramiento de la absorción oral
GIPET (marca comercial registrada de Merrion Pharmaceuticals) es una plataforma de tecnología de mejoramiento de la absorción oral que ha avanzado a la evaluación clínica. Este sistema de mejora ha incrementado la biodisponibilidad oral de varios tipos de com-puestos de baja permeabilidad en el hombre. Aunque la tecnología de mejoramiento de la absorción se enfoca principalmente en los fármacos de baja permeabilidad, también puede mejorar la biodisponibilidad de algunos compuestos farmacéuticos moderadamente permeables, resultando así en menor variación inter e intra-sujetos y en perfiles farmaco-cinéticos (FC) mejorados.
Existen obstáculos técnicos significativos cuando se formula con sistemas de mejora. La co-liberación del promotor y del compuesto activo en concentraciones relativas apro-piadas, adyacente al epitelio del intestino delgado es necesaria para generar micelas sufi-cientemente mezcladas para incrementar la absorción. La tecnología GIPET consiste en tres formatos que contienen materiales de superficie activa para lograr la absorción en el intestino delgado. El primer formato, GIPET I, es una tableta con cubierta entérica que consiste en los materiales de superficie activa en forma de polvo, combinados con un fár-maco en proporciones seleccionadas por peso. El segundo, GIPET II, consiste en micro-emulsiones de aceite y surfactante con un fármaco en una cápsula de gel con cubierta entérica (dura o suave). El tercer formato, GIPET III, consiste en una mezcla de derivados de ácidos grasos en una cápsula de gel con cubierta entérica. Las tres plataformas GIPET han sido probadas en humanos. Los resultados in vivo de los tres formatos muestran que la plataforma de tecnología es adecuada para la entrega oral de un amplio rango de clases moleculares.
Barreras para la absorción intestinal. Existen muchas barreras en el tracto gastrointestinal (GI) para la absorción de pequeñas moléculas hidrofílicas y macromoléculas, incluyendo péptidos y proteínas. Estas barreras incluyen el bajo pH en el estómago y el entorno en-zimático del estómago y el intestino delgado, los cuales ambos pueden resultar en la de-gradación del compuesto antes de que éste alcance la pared del tracto GI. Si el compuesto sobrevive a estas condiciones, se mueve a las barreras de difusión de la capa de gel mucoso, que consisten en una capa de agua sin movimiento y una capa producida por una mezcla de células epiteliales descamadas y fluidos GI.
Las barreras de difusión discriminan sobre la base de lipofilicidad y carga. Una vez atravesando estas barreras de difusión, el compuesto debe pasar a través de la capa de células epiteliales que forran la pared del intestino. Las estrechas uniones (TJ) entre las células de esta capa forman una barrera para la absorción incontrolada de xenobióticos luminales nocivos (es decir, la función de compuerta) y mantienen la polaridad epitelial (es decir, la función de valla). El radio del poro del TJ (que está en el rango de 3 a 11 Å de-pendiendo de la región del tracto GI) evita el paso de moléculas con pesos moleculares que exceden aproximadamente 500 Da. Las pequeñas moléculas hidrofílicas pueden pasar alternativamente a través de la monocapa celular vía transportadores mediados por acarreadores sobre la membrana apical como una alternativa al flujo paracelular de baja capacidad vía las uniones estrechas. Sólo las moléculas relativamente lipofílicas se difun-den a través de la membrana celular para pasar transcelularmente a la circulación sisté-mica. La migración transcelular a través de la monocapa epitelial del intestino no representa un paso no restringido para una molécula porque ésta enfrenta el potencial metabolismo dentro de la célula (es decir, el metabolismo primario por el Citocromo P450), o puede ser lanzada de regreso a la superficie luminal mediante bombas de salida, que incluyen la glicoproteína de permeabilidad (P-glicoproteína) y proteínas resistentes del cáncer de mama. La absorción a través del suministro de sangre del intestino delgado significa que el fármaco irá al hígado vía la vena porta hepática, donde puede ser metabolizado (es decir, el efecto de primer paso) y eliminado del cuerpo. La superación de estas barreras requiere tecnología especializada para producir la entrega oral segura y efectiva.

Plataforma de tecnología GIPET
Proceso de desarrollo del producto. Los estudios in vitro/in situ sobre los mejoradores de la absorción se realizan típicamente utilizando monocapas de células, tejido aislado o seg-mentos de intestino de roedor perfundidos utilizando soluciones mezcladas del mejorador y del compuesto de prueba. Aunque dichos estudios pueden producir datos útiles para comparar compuestos, éstos no son valiosos en el desarrollo de formas farmacéuticas clínicas efectivas. Por lo tanto, los estudios in vivo son necesarios en las especies apro-piadas para confirmar los efectos de mejoradores en una formulación del producto farma-céutico.
En el trabajo con la plataforma GIPET, Merrion Pharmaceuticals utiliza un modelo animal preclínico para producir datos confiables y predictivos para evaluar a los compuestos candidatos y a los mejoradores adecuados para llevar a la clínica. En el camino de desa-rrollo del producto, se utilizan perros beagle canalizados para la instilación duodenal para evaluar la efectividad de los sistemas GIPET para mejorar productos farmacéuticos espe-cíficos y mejoradores GIPET. Los pasos específicos son los siguientes:

  • Prueba de concepto: El ingrediente activo farmacéutico (API) se evalúa en solución contra varias formulaciones del API y del mejorador en solución
  • Desarrollo de la formulación: El énfasis está en la optimización de la disolución y la confirmación de la estabilidad
  • Estudios Fase I/II: Se generan datos FC y farmacodinámicos (FD) humanos para hacer coincidir la disponibilidad oral, el biomarcador o los criterios de valoración primarios
  • Desarrollo de Fase III: El centro de atención del programa de la Fase III es desarrollar un paquete para la solicitud abreviada de nuevo fármaco a ser sometido bajo la Sec. 505 (b)(2).

Este modelo está diseñado para imitar el manejo intestinal humano de la forma farma-céutica GIPET con cubierta entérica y la co-liberación del fármaco y del mejorador de permeación en el duodeno y el yeyuno (ver Figura 1). La entrega en el mismo sitio vía la cánula duodenal reduce la variabilidad, incrementando de esta manera la sensibilidad del modelo y habilitando las proyecciones precisas de las combinaciones fármaco/mejorador y los rangos de dosis para evaluación en los estudios clínicos. El uso de especies mayores permite que se tomen múltiples muestras FC del mismo animal para cada formulación de prueba y para múltiples formulaciones de prueba para su evaluación en el mismo grupo de animales, lo cual también incrementa la potencia discriminatoria entre los sistemas.

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