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Comprendiendo la granulación en lecho fluido Utilizando mediciones de tamaño de partícula en línea

INVESTIGACIÓN ARBITRADA: CONTROL DE PROCESOS

A. Burggraeve, T. Van Den Kerkhof, M. Hellings, J.P. Remon, C. Vervaet y T. De Beer

Los autores incorporaron un analizador de tamaño de partícula en un granu-lador de lecho fluido con rocío superficial a escala de laboratorio para monitorear la distribución del tamaño del gránulo (GSD) continuamente durante el granulado. Se utilizó un diseño factorial completo en dos niveles para estudiar la influencia de diversas variables del proceso y la formulación sobre la GSD del producto final, medida en línea con velocimetría de filtro espacial (SFV). Los resultados demostraron el uso benéfico de un analizador de tamaño de partícula SFV durante la granulación. La herramienta fue sensible a los cambios de tamaño de partícula y aumentó la comprensión del proceso.


La industria farmacéutica ha utilizado extensamente la granulación en lecho fluido durante varias décadas para mejorar las propiedades de los polvos (p.ej., fluidez y compresibilidad) para el procesado corriente abajo. Durante este proceso de dos fases que incluye el asperjado y el secado, la adición de un líquido aglutinante causa que las partículas prima-rias se agreguen y formen gránulos (1). La distribución del tamaño del gránulo (GSD) es de la mayor importancia para la calidad final del producto granulado ya que influye la densidad, la fluidez y la formación de polvos. Por lo tanto, la comprensión y el control del crecimiento del gránulo durante la manufactura son de la mayor importancia para la entrega de un producto final de alta calidad.

El análisis de tamiz, el análisis de imagen y la difracción láser son técnicas para la de-terminación del tamaño de partícula fuera de la línea. Estos métodos habitualmente con-sumen tiempo y representan un trabajo intenso debido a que requieren la preparación de la muestra. En los años recientes, se ha incrementado el interés en el análisis de procesos en tiempo real, parcialmente debido a la iniciativa de tecnología analítica de proceso (PAT) de la FDA. Varios estudios han examinado los analizadores del tamaño de partícula a un lado de la línea, sobre la línea y en la línea. Se ha investigado la aplicación del análisis de imagen, la espectroscopía de infrarrojo cercano, la espectroscopía de emisión acústica, la espectroscopía de reflectancia de haz enfocado, y la velocimetría de filtro espacial para el monitoreo de la granulación en tiempo real (2-24).

Los autores aplicaron velocimetría de filtro espacial (SFV) en línea durante la granula-ción en lecho fluido con aspersión superficial para obtener información de la GSD conti-nuamente. Durante las mediciones de la DFV, las partículas pasan a través de un haz de láser, y la sombra correspondiente arrojada al detector ayuda a determinar la distribución de la longitud de cuerda de las partículas medidas. La zona de medición en la punta de la sonda está equipada con ventanas de zafiro que se mantienen limpias mediante un sistema interno de suministro de aire comprimido, evitando así que se ensucie la ventana. Se utilizó un diseño factorial completo en dos niveles para examinar la influencia del proceso y las variables de la formulación sobre la GSD del producto final, medida en línea con la SFV y comparada con los resultados de la difracción láser (LD) fuera de la línea. Los datos del tamaño del gránulo obtenidos continuamente en línea se analizaron en detalle para mejorar la comprensión de la influencia del proceso examinado y de las variables de la formulación sobre el mecanismo de crecimiento del gránulo. Además, la GSD cuantificada en línea se relacionó con la densidad real medida fuera de línea utilizando modelos univariados, multivariados y multidireccionales, permitiendo así la estimación inicial de esta propiedad del producto final durante la granulación.

Materiales y métodos
Materiales. La masa de polvo seco consistió en dextrosa monohidratada (700 g, Roquette Fréres) y almidón de maíz sin modificar (Cargill Benelux). Esto se granuló con una solución aglutinante acuosa de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC, tipo 2910, 15 mPa, Dow Chemical) y Tween 20 (Croda Chemicals Europe). Las cantidades del HPMC y del Tween 20 se variaron de acuerdo al diseño de experimentos (DOE, ver Tabla I). El aglutinante HPMC siempre fue rociado como una solución al 4% y la cantidad total de sólidos se mantuvo constante en 1 kg variando la cantidad de almidón de maíz según el caso.

Preparación de la granulación en lecho fluido.
Las granulaciones fueron realizadas en un granulador de lecho fluido a escala de laboratorio (GPCG 1, Glatt). Se instaló una sonda de SFV (Parsum IPP 70; Gesellschaft für Partikel-, Strömungs- und Umweltmesstechnik) en el granulador de lecho fluido a una altura de 200 mm arriba de la placa distribuidora y aproximadamente a 50 mm de la pared lateral del granulador. Los gránulos pasaban a través de una abertura de 4 mm, y una conexión de aire interna y externa evitaba que se ensuciara la zona de medición y aseguraba la dispersión de la masa de polvo. Los datos del SFV se colectaron cada segundo durante los procesos de granulado completos, pero cada 10 s se salvaba el promedio de distribución del tamaño del gránulo. El proceso de granulación terminó cuando se alcanzó una temperatura del aire de salida de 37°C y una temperatura del producto de 45°C.

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