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Análisis con Infrarrojo Cercano de Tabletas que Contienen dos Ingredientes Activos

INVESTIGACIÓN ARBITRADA: CONTROL DE CALIDAD

Robert Mattes, Denise Root, Ed Brunson, Suresh Potharaju, Wen Qu, James Johnson y Hassan Almoazen

Las formas farmacéuticas con múltiples APIs tienen dificultades analíticas mayores que las formas farmacéuticas con un solo API. Este estudio evalúa el análisis con infrarrojo cercano de tabletas que contienen nominalmente 4 mg de maleato de clorfeniramina y 10 mg de clorhidrato de fenilefrina por dosis. Las tabletas fueron producidas con niveles del lote nominal para incluir un rango de ± 20% del etiquetado para ambos APIs. Se probaron diez tabletas de cada nivel de lote, y se corrió cromatografía de líquidos de alta resolución en cada lote.

La espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) es una técnica analítica basada en la absorción medida en la región del infrarrojo cercano (NIR) del espectro electromagnético entre el visible y el infrarrojo medio. Las bandas fuertes de absorción fundamentales de los grupos funcionales se presentan en el infrarrojo medio. Las absorciones armónicas de estas bandas fundamentales ocurren en la región espectral NIR y permiten la medición directa sin preparación de muestra debido a la relativa debilidad de la absorción. Los enlaces OH, CH, Bh y SH tienen la absorbancia armónica más fuerte en la región NIR. Debido a las bandas de absorbancia traslapadas en la región NIR del espectro, los métodos espectroscópicos cuantitativos requieren la aplicación de métodos de análisis multivariado conocidos como quimiométricos. Los quimiométricos utilizan algoritmos matemáticos y estadísticos para modelar la respuesta espectral a las propiedades químicas de un juego de calibración o capacitación (1, 2).

La monografía de la Farmacopea de EEUU sobre la uniformidad de contenido (UC) requiere que se analicen 10 muestras al azar de cada lote para demostrar la UC. La industria ha expresado interés en analizar muestras de formas farmacéuticas sólidas sin destruirlas y con más frecuencia que las 10 por lote que se especifican. La iniciativa de tecnología analítica de proceso (PAT) de la FDA para la mejor comprensión del proceso y el monitoreo de la producción ha incrementado el interés en el uso del NIR para el ensayo de tabletas intactas y el análisis de la UC (3).

El NIR puede ser implementado para el análisis en línea junto con el análisis del espesor, la dureza y el peso comúnmente realizados en estrecha proximidad con la tableteadora para obtener retroalimentación casi en tiempo real durante un lote de producción. La transmisión difusa del NIR a través de la tableta se prefiere al análisis de reflectancia porque puede cuestionar el granel de núcleos de la tableta. El NIRS de reflexión se utiliza para el análisis del recubrimiento, pero para el análisis a granel de las tabletas intactas, el NIRS de transmisión da excelentes resultados (4).

El análisis de laboratorio con química húmeda de las tabletas para el ensayo y la UC consume tiempo. Se lleva a cabo rutinariamente mediante cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), la cual requiere corridas de calibración prolongadas, el mezclado de los buffers, y la procuración y disposición de solventes. El análisis de 10 tabletas para la uniformidad de contenido podría tomar horas, y los resultados pueden no estar disponibles para los operadores de la tableteadora o para la liberación del lote durante muchos días, o incluso semanas, después de que se comprimieron las tabletas. Pueden aplicarse técnicas de calidad por diseño (QbD) para medir las tabletas intactas con NIR en línea, minimizando así el riesgo de discrepancias del lote y trabajando hacia el objetivo último de liberación paramétrica (5).

Experimental
Se formularon doce lotes de tabletas con 0.25 pulgadas de diámetro con un peso nominal de 100 mg con un contenido etiquetado de 10.0 mg de clorhidrato de fenilefrina (PE-HCl) y 4.0 mg de maleato de clorfeniramina (CPM). El CPM y el PE-HCl se variaron con ± 20% de su etiquetado en un diseño de experimentos (DOE) factorial fracciona. El excipiente lactosa se varió para mantener el peso contante (ver Tabla 1). Las tabletas se comprimieron en una tableteadora rotatoria (HT-AP 18 SS-U/I, Elizabeth Hata International) en el Departamento de Ciencias Farmacéuticas de la Universidad de Tennessee, el Colegio de Farmacia Memphis.






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