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Evaluación de la bioequivalencia de conjugados de anticuerpo-fármaco

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA



Alan Breau y Mónica Whitmire

Los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs), los cuales combinan la especificidad de los anticuerpos con la potencia y farmacocinética de los fármacos de molécula pequeña, son un nicho importante en el área de desarrollo de fármacos, particularmente en oncología.
Los autores discuten los métodos analíticos y el análisis relacionado para los estudios de bioequivalencia de los ADCs.


Las opciones de tratamiento oncológico se han expandido considerablemente en la última década, principalmente para incluir moléculas con base biológica. Los agentes quimioterapéuticos clásicos de molécula pequeña generalmente no son específicos (es decir, se unen y afectan a otros objetivos fisiológicos) y pueden causar efectos colaterales significativos. En contraste, la terapia dirigida con anticuerpos monoclonales (mAb) generalmente es muy selectiva y tiene un perfil más suave de efectos colaterales, aunque pueden ocurrir raros pero graves eventos adversos, incluyendo reacciones de infusión, trombocitopenia, paro cardiaco, falla renal aguda, toxicidad inmune, toxicidad pulmonar, y susceptibilidad a infecciones virales latentes (1).

Muchos mAbs clínicamente relevantes fueron desarrollados inicialmente utilizando tecnología de hibridoma ratón-humano, la cual resultó en mAbs que contenían proteínas no humanas. Aunque terapéuticamente útiles, estas proteínas no humanas pueden causar síndrome de liberación de citocina o hipercitocinemia no controlada, lo que resulta en múltiples daños orgánicos. Las tecnologías para reducir las proteínas de ratón en el mAb, incluyendo quimerización (es decir, reemplazo parcial de las secuencias del mAb de ratón con secuencias humanas) redujo esta toxicidad. Los anticuerpos humanizados están aprobados para tratar el cáncer, inflamación, autoinmunidad y enfermedades infecciosas y para resolver el rechazo a trasplantes. La farmacocinética (FC) y la farmacodinamia (FD) de los mAbs son complejas y dependen del isotipo del mAb, del subtipo, de la vida media y de la indicación objetivo (2).

Conjugados anticuerpo-fármaco
Las terapias individuales combinarían la especificidad de dirección del anticuerpo con la potencia y farmacocinética de los fármacos de molécula pequeña, una idea que ha generado el campo de los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs). Estas construcciones combinan un anticuerpo contra un objetivo de interés con un compuesto que adiciona una farmacología interesante, como la citotoxicidad. Sin embargo, la teoría de utilizar la dirección al objetivo del mAb para liberar una carga de fármaco letal en las células tumorales da lugar a complejos retos técnicos cuando se pone en práctica. El mAb debe estar conjugado con una potente citotoxina con un enlazador que sea lo suficientemente estable para no liberar grandes cantidades del fármaco en la circulación sistémica, pero lo suficientemente lábil para liberar la citotoxina en la internalización por la célula objetivo. El proceso de manufactura para acoplar la citotoxina en el mAb debe producir un ADC que mantenga el reconocimiento del blanco después de la conjugación. El número de citotoxinas conjugadas por mAb intacto, así como el nivel de mAb no conjugado, deben estar controlados para reducir la variabilidad de lote a lote.

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