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Un diseño de experimentos para la compresión de tabletas

DESARROLLO DE PROCESOS

Matthew N. Bahr



El autor preparó y analizó un detallado diseño de experimentos para la manufactura de una formulación de tabletas simple. El objetivo era probar si la dureza y el peso de la tableta podían ser controlados durante el proceso de compresión ajustando ciertos parámetros de la máquina. El proceso del diseño experimental puede ayudar a establecer una comprensión de las propiedades de la forma farmacéutica de un compuesto particular, minimizar el tiempo requerido para producir una tableta con las características deseadas y reducir la cantidad de fármaco necesario para establecer la forma farmacéutica final.

La tableta es quizás la forma farmacéutica más común y con la cual los pacientes están más familiarizados. Las tabletas han sido la forma farmacéutica preferida por muchas décadas, aunque todavía es un desafío para los profesionales de la formulación desarrollar una tableta robusta que minimice al mismo tiempo la cantidad de desperdicios que se crea durante el desarrollo del proceso.

El presente estudio está proyectado para determinar si la dureza y el peso de la tableta podrían ser controlados durante el proceso de compresión con el ajuste apropiado a ciertos parámetros de la máquina. En este estudio, se utilizó un mezclador con contenedor intermedio del granel (IBC) Pharmatech MB015 para preparar una mezcla consistente en celulosa microcristalina (MCC, Avicel PH102, FMC BioPolymer) como el ingrediente de volumen y estearato de magnesio (Ligamed) como lubricante para mejorar la conducta del flujo. La proporción de la mezcla de 98% para el MCC a 2% de estearato de magnesio fue rotada en la caja asimétrica del IBC durante 10 min a una velocidad de 20 rpm.

Después del proceso de mezclado, la mezcla de polvos se vertió en una tolva arriba de la tableteadora Fette (Rockaway, NJ) 102i. La 102i es una tableteadora rotatoria a escala de investigación con 24 estaciones, capaz de producir 172,800 tabletas/h a su máxima velocidad de rotación. Para esta serie de experimentos, se prepararon 12 estaciones de la tableteadora, y el herramental seleccionado para el tableteado produjo una tableta estándar, redonda, convexa, con un diámetro de 7.5 mm y una profundidad de la copa de 0.79 mm. Se llevó a cabo un análisis previo al estudio para establecer los límites superior e inferior para las variables que se determinaron como cruciales para producir una tableta robusta. Todo el análisis se realizó durante el transcurso de tres días en un ambiente controlado de 70°F (21°C) y 45% de humedad relativa.

Se seleccionaron cinco parámetros como variables principales para el proceso de tableteado. La primera fue la velocidad de la torreta, para la cual se estableció un límite de 20,000 – 70,000 tabletas/h. La velocidad de la torreta, normalmente convertida de tabletas/h a rpm, es simplemente la velocidad de rotación de la mesa circular en la cual se asienta la matriz de la tableta. El incremento de la velocidad aumenta la tasa de producción.

La segunda variable fue la velocidad de la paleta del alimentador, para la cual se establecieron límites de 10 – 70 rpm. Las tableteadoras utilizan ya sea un alimentador por gravedad o un alimentador de paleta. La tableteadora utilizada en este estudio incorporó un alimentador de paletas, el cual rota varias ruedas de paleta dentro de una carcasa donde se dispensa la mezcla de polvo. Las paletas hacen un barrido sobre las matrices de las tabletas y las llena conforme rotan las paletas. Las altas velocidades típicamente empujan más polvo dentro de la cavidad de la matriz de lo que lo hacen las velocidades bajas.

La tercera variable fue la altura del cilindro de la tableta durante la pre-compresión, para lo cual se establecieron límites de 2 – 4 mm. Esta variable representa qué tan bajo se ajusta el rodillo de compresión para forzar los punzones de la tableta a través de la zona de pre-compresión para apisonar el polvo y compactar la mezcla ligeramente antes de que ocurra la compresión principal. Los números grandes indican que se aplicó menos fuerza al polvo. La altura del cilindro de la tableta se convierte con frecuencia en una fuerza medida en kilo-newtons. Los valores pequeños típicamente resultan en tabletas delgadas, duras, asumiendo que la cantidad de polvo llenado sea constante. El propósito de la pre-compresión es remover el aire atrapado de la cavidad de la matriz de la tableta llenada. Esta tarea ayuda al paso de compresión principal en la producción de una tableta robusta.

La cuarta variable fue la altura del cilindro de la tableta durante la compresión principal, para la cual se establecieron límites de 2 – 3 mm. Al igual que la altura del cilindro de pre-compresión, la altura de la compresión principal también se ajustó en una distancia que directamente afectara la fuerza de compresión principal aplicada para formar la tableta. Los números grandes resultan en tabletas suaves. Los valores pequeños típicamente resultan en tabletas delgadas, duras, asumiendo que la cantidad de polvo llenado fuera constante.

La variable final fue la altura de la leva de llenado. Para este estudio se seleccionó una leva de llenado fija de 12 mm. La rampa de ajuste de peso determina que tan bajo se asienta el punzón inferior de la tableta dentro de la matriz en el momento en que el marco de alimentación raspa para quitar lo último del exceso de material, de manera que el material en la cavidad de la matriz está nivelado con la mesa de matrices. Este ajuste afecta  en qué tanto pesará la tableta final. Los números grandes resultan en tabletas pesadas. Una altura grande para el ajuste de peso en la leva de llenado significa que se insertará más polvo en la matriz, lo cual resulta típicamente en una tableta pesada. El término “altura de la leva de llenado” es útil para los propósitos de este estudio simplemente porque es una descripción más breve del paso del proceso para el ajuste de peso.

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