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OOS, OOT, OOC Y OOSC

SOLUCIONES ESTADÍSTICAS

Lynn D. Torbeck



Las GMPs actuales demandan la completa comprensión de los conceptos fuera de control.

La industria farmacéutica no es inmune a la rampante proliferación de acrónimos. Para aliviar la confusión acerca de estar fuera de control (OOC), esta columna propone conceptos y definiciones para la industria.

Ningún gerente de planta desea oír las palabras, “Su proceso está fuera de control”. El proceso fue probablemente diseñado, desarrollado, cuidado, nutrido afinado, probado y mimado hasta que cumplió la definición de un proceso validado (1). Ahora, alguien que nunca estuvo involucrado en el desarrollo del proceso declara que está OOC. No es un mensaje bienvenido y clama por la pregunta “¿Fuera de control por qué?” Son necesarios modificadores y definiciones.

Existen varias maneras de que el proceso pueda ser descrito como OOC. Podría haber fallas en el equipo o cambios en las materias primas usadas. El proceso podría estar OOC financieramente (es decir, perdiendo dinero) o fuera de control regulatorio con violaciones a las cGMP. Quizás los operadores están creando excesivas desviaciones y confusión por no seguir los procedimientos normalizados de operación debido a una cultura del trabajo disfuncional; la mala conducta gerencial ha resultado en la desaparición de varias compañías en el pasado. Si decimos que está OOC, estamos obligados a especificar el cómo.

La carencia de control más notoria es estar fuera de especificación (OOS, 2). Una situación OOS existe cuando un resultado reportable colectado en un solo punto en el tiempo excede una especificación predeterminada (3).
Este evento precipita una cascada de actividad como la descrita en la guía de OOS. Esto ha sido extensamente discutido durante años y está bien entendido por la industria.

Si una diferencia o cambio no es de alguna importancia o significancia práctica, el que sea estadísticamente significativo, francamente no es de mucho interés.

Fuera de tendencia
Un asunto más reciente es estar fuera de tendencia (OOT). Una situación OOT existe cuando uno o más resultados reportables, colectados durante un período de tiempo, se comparan con datos históricos establecidos o con un modelo estadístico y se determina que son diferentes desde un punto de vista de significancia práctica.

La causa detrás de las ocurrencias OOT puede tomar diversas formas. El proceso podría experimentar un cambio súbito en el promedio o tener un punto de datos aberrantes. La desviación estándar de los datos podría incrementarse o decrecer. La dirección general de los datos podría estar gradualmente hacia arriba o hacia abajo, lo que con frecuencia se llama deriva del proceso. Finalmente, el proceso podría alternar arriba y abajo. El ciclado puede ocurrir si los operadores sobre controlan los parámetros críticos del proceso (también conocidos como variables independientes o factores) y realmente inducen variabilidad adicional dentro de los atributos de calidad críticos (también conocidos como variables dependientes o respuestas). Observe que el OOT es habitualmente percibido como un evento negativo pero podría ser positivo. Si la variabilidad se reduce o si el promedio se mueve hacia el blanco, eso sería una tendencia benéfica. Si los datos de estabilidad no cambian en el curso del estudio, eso sería una tendencia neutra. Estos cambios no necesitan alcanzar el nivel de la significancia estadística para generar una alerta e iniciar una respuesta.

Este concepto está soportado por el caso reciente de la Suprema Corte para Matrixx (4, ver página 118 para el reporte completo). La corte sostuvo que un cambio o diferencia no tenía que ser estadísticamente significativo para justificar un examen preliminar de los datos o incluso una investigación. Por lo tanto, el OOT se ve como un asunto de significancia práctica y no un asunto estadístico.

La comparación de significancia práctica y significancia estadística se discutió en la columna de Soluciones Estadísticas de Marzo del 2010 en el papel de pruebas de significancia estadística (5). El objetivo de una prueba de significancia estadística es evitar que decidamos que algo es importante cuando sólo se debe al azar. De hecho, si una diferencia o cambio no es de alguna importancia práctica o significancia, el que sea estadísticamente significativo francamente no es de mucho interés.

Western Electric 8
La aplicación de los conceptos estadísticos para la manufactura en los Estados Unidos se rastrea con frecuencia a 1924, cuando el Dr. Walter Shewhart escribió su famoso memo que describió por primera vez la carta de control estadístico (o carta de Shewhart) mientras estaba trabajando en Western Electric en Cicero, Illinois.

En esa época, el término “control” era lo suficientemente inocuo y no generaba preguntas cuando él y otros hablaban de límites de control y de estar OOC. En el contexto de las cartas de control estadístico, si el patrón de los valores excede una o más de las 8 reglas de Western Electric (WE8), se dice que la serie de datos está “fuera de control” (6). (Obsérvese que la mayoría de las compañías sólo usan una o dos, y no más de tres, de las ocho reglas para evitar el sobre-control). Pero necesitamos un modificador adicional aquí también. Es más claro decir que la serie de datos o el proceso está “fuera de control estadístico” (OOSC).

Éste ha sido el caso desde 1924, y no existe razón para cambiar este viejo hábito ahora. Si alguien habla de estar fuera de control en el contexto de la carta de control estadístico, asumimos que está fuera de control estadístico. Debe señalarse que es posible estar fuera de control estadístico y todavía cumplir las especificaciones.

No todos los procesos, por ejemplo los biotecnológicos, existirán fácilmente en un estado consistente de control estadístico. Dicha situación con frecuencia se dice que está en un “estado de control de ingeniería.” En las industrias química y de refinación, el control de ingeniería está más estrechamente definido como la aplicación de sintonizadores proporcionales, integrales o derivados para el control del proceso.





Perspectiva de las cGMP
Dicho esto, las cGMPs todavía demandan que las compañías tengan un control firme de sus procesos, estadísticos o de otra índole. Estar fuera de control estadístico, pero dentro de las especificaciones no es aceptable desde la perspectiva de las cGMP porque existe una probabilidad elevada de fabricar producto defectuoso. Se requiere que las compañías muestren una diligencia debida continua, proporcionen datos y análisis para demostrar que el proceso se lleva a un estado de control estadístico, o proporcionen un estudio científico y estadístico para explicar porqué no puede ser controlado.

Para resumir, para las cartas de control, la significancia práctica y el OOT van juntos, y la significancia estadística y el control estadístico van juntos. Existen cuatro posibles combinaciones, las cartas de control, las cuales pueden verse en conjunto en Pharm-Tech.com/controlcharts:
1. No OOT y no OOSC: la situación ideal
2. No OOT pero OOSC: no puede verse todavía un cambio práctico, pero falla una o más reglas WE8 (ver Figura 1)
3. OOT pero no OOSC: puede verse un cambio práctico que todavía no es estadísticamente significativo (ver Figura 2)
4. OOT y OOSC: puede verse un cambio práctico que es estadísticamente significativo.
Finalmente, cualquiera de estas cuatro combinaciones puede ser OOS o no OOS ya que el concepto de especificación es independiente de la tendencia (significancia práctica) y significancia estadística.


Lynn D. Torbeck es estadístico en Torbeck y Asoc. 2000 Dempster Plaza, Evanston, IL 60202, tel. 847.424.1314, Lynn@Torbeck.org, www.torbeck.org.

Referencias
1. FDA, Guidance for Industry: Process Validation: General Principles and Practices (Rockville, MD, Nov. 2008)
2. FDA, Guidance for Industry: Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production (Rockville, MD, Oct. 2006)
3. L.D. Torbeck, Pharm. Technol. 34 (3), 21–23 (1999)
4. Matrixx Initiatives, Inc. v. Siracusano, 131 S. Ct. 1309, (2011)
5. L.D. Torbeck, Pharm. Technol. 34 (3), 76 (2010). PTFigura

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