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Aplicación de la esterilización mediante radiación gamma para tecnologías desechables de un solo uso en el sector biofarmacéutico

ESTERILIZACIÓN GAMMA

Tim Sandle y Madhu Raju Saghee

Este artículo examina el proceso de la irradiación gamma de materiales plásticos usados como parte de los sistemas desechables de un solo uso en los sectores farmacéuticos y de biotecnología, con un enfoque en los requerimientos de validación. Los sistemas desechables de un solo uso están diseñados para ser estériles y son usados principalmente para el proceso aséptico, formulación, filtración y llenado de producto. Los autores también proporcionan un marco de trabajo para el personal de aseguramiento de la calidad quienes tienen la tarea de llevar a cabo una auditoría de las instalaciones de radiación gamma.

El avance relativamente reciente en el proceso biofarmacéutico ha sido el uso de tecnologías desechables de un solo uso. Las tecnologías desechables de un solo uso incluyen tubería, filtros de cápsula, dispositivos de cromatografía de membrana de intercambio iónico de un solo uso, mezcladores de un solo uso, biorreactores, bolsas estériles para permanencia del producto en lugar de recipientes de acero inoxidable (es decir, bolsas de contención para fluidos estériles), dispositivos de conexión, y receptáculos de muestreo (1). Los conductores para la implementación de dicha tecnología incluyen mejor aseguramiento de la esterilidad, mayor flexibilidad para procesos de manufactura estéril, tiempos de proceso reducidos, y ahorros de costo y energía asociados con la evitación del lavado, secado y esterilización del equipo de acero inoxidable (2).

A pesar de estas ventajas, la aplicación de tecnología desechable estéril de un solo uso en la industria farmacéutica sigue en su infancia y existen varios importantes pasos de validación a ser considerados. Estos pasos se relacionan con problemas de compatibilidad con el producto (p.ej., extraíbles y lixiviables) y con el aseguramiento de la esterilidad. Este artículo aborda un aspecto importante del aseguramiento de la calidad: garantizar que los sistemas de un solo uso son estériles y que el proceso de suministrar sistemas estériles de un solo uso no daña el dispositivo o causa adulteración del producto.

El método primario para la esterilización de tecnología de un solo uso es por irradiación gamma. Esto es debido a que los plásticos no pueden someterse a métodos de esterilización basados en calor sin dañar el molde (es decir, el estireno y otros plásticos son sensibles a la temperatura) (3). Otros métodos alternativos, tales como la esterilización gaseosa con óxido de etileno, aunque se usa en ocasiones, puede dejar residuos indeseables y potencialmente tóxicos (p.ej., etilen glicol y etilen clorhidrina) después de la esterilización (4). Otros métodos alternativos de esterilización (p.ej., sistema de inmersión líquida en ácido peracético y procesos de esterilización con plasma) no están suficientemente bien establecidos (5). La irradiación con haz electrónico es un método alternativo de radiación al del gamma. Este es una corriente de electrones concentrada, altamente cargada, generada por la aceleración y conversión de la electricidad (6). La radiación con haz electrónico no se usa comúnmente para los sistemas desechables de un solo uso debido a su capacidad relativamente limitada para penetrar algunos tipos de plásticos (7). Por lo tanto, los sistemas de un solo uso se esterilizan típicamente utilizando rayos gamma (es decir, radiación de onda electromagnética) (8). A pesar de la amplia aplicación de la irradiación gamma, el proceso permanece como el único método de esterilización primaria no descrito en la Farmacopea Europea o en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP).

Este artículo detalla el proceso de la radiación gamma y describe los aspectos importantes de la validación. El artículo está diseñado para proporcionar una guía a aquéllos que desean comprender más acerca del proceso y ofrece asesoría para el personal de aseguramiento de la calidad que requiere auditar el aseguramiento de la esterilidad con la radiación gamma.

Tecnología desechable de un solo uso
Las tecnologías desechables de un solo uso han sido utilizadas en el proceso biofarmacéutico desde la década de los 70’s en una escala limitada. Es sólo que a partir del siglo XXI que dichas tecnologías están siendo implementadas para la manufactura a gran escala (p.ej., corriente arriba, corriente abajo y aplicaciones de llenado de producto). Las fuerzas que conducen la mayor adopción incluyen la mejora o eliminación de contaminación cruzada, el aseguramiento de la esterilidad, las eficiencias del proceso, la protección del operador y la reducción de costos.

Las tecnologías desechables de un solo uso son fabricadas generalmente de polímeros plásticos que involucran procesos de moldeo por inyección, extrusión y moldeo por soplado. Las aplicaciones incluyen dispositivo para hacer conexiones asépticas, dispositivos de muestreo, dispositivos de mezclado, bolsas para conservación de producto, y sistemas múltiples desechables. Cada uno de estos sistemas se utiliza para procesar o contener fluidos que incluyen aditivos, buffers, intermedios a granel, y formulaciones finales.

Antes de que puedan ser adoptadas las tecnologías de un solo uso, deben realizarse un número de pruebas en relación con el diseño, la inhibición microbiana, la compatibilidad química, y los lixiviables y extraíbles (9).

Radiación gamma. El uso de la radiación ionizante data desde el descubrimiento de los rayos X por Roentgen en 1895, y la radiación gamma ha sido un método de esterilización establecido desde principios de los 70’s (10). Sin embargo, ha sido apenas desde el siglo XXI que el uso de la radiación gamma se ha incrementado dentro de la industria biofarmacéutica, reemplazando métodos más establecidos y costosos como el del óxido de etileno. Esto surge del uso de la radiación gamma para esterilizar consumibles y tecnologías de un solo uso utilizadas para operaciones de llenado aséptico (11). Es el reciente ímpetu por las nuevas tecnologías de cuarto limpio el que está llevando a un uso incrementado de la radiación gamma como el método de esterilización óptimo.

El proceso de la radiación gamma es una forma de ionización (es decir, alteración de electrones). La radiación gamma es uno de los tres tipos de radioactividad natural, siendo los otros dos la radiación alfa y beta (12). La radiación gamma está en la forma de rayos electromagnéticos, como los rayos X o la luz ultravioleta, de una longitud de onda corta (menos de un décimo de un nanómetro) y por lo tanto, energética. Ésta proporciona un medio físico de esterilización o descontaminación ya que los rayos pasan a través del producto que se está esterilizando (es decir, irradiando) (13). Con esto, la radiación mata las bacterias, en donde existe suficiente energía a nivel molecular, rompiendo el ADN bacteriano e inhibiendo la división bacteriana (14).

La fuente más común de rayos gamma para el proceso de radiación viene del isótopo radioactivo Cobalto 60, aunque pueden usarse otros radionúclidos, como el Cesio 137. Cada elemento decae a una velocidad específica y emite energía en la forma de rayos gamma y otras partículas. El Cobalto 60 es fabricado específicamente para el proceso de radiación gamma a partir de Cobalto 59 no radioactivo. El Cobalto 60 radioactivo funciona como el isótopo fuente. Los fotones de alta energía son emitidos desde el Cobalto 60 para producir ionización (alteración de electrones) a través de un producto. El proceso gamma no crea residuales o imparte radioactividad a los productos procesados (15).

La radiación gamma se conoce con frecuencia como “proceso frío” por la temperatura del material procesado que no se incrementa significativamente (16). El proceso de esterilización no depende de la humedad, temperatura, vacío o presión, lo cual significa que el proceso es adecuado para materiales que no pueden someterse a esterilización con alta temperatura. Las variables importantes para la radiación gamma son la potencia de la dosis de radiación (es decir, la medición de cuánta energía se absorbe cuando algo está expuesto a la fuente de radiación, y el tiempo de exposición. La medición de la radiación se expresa en unidades llamadas KiloGrays (KGy). Un gray es la absorción de un joule de energía de radiación por un kilogramo de materia (17).

Estándares.
Los requerimientos regulatorios para la radiación gamma están menos definidos que para la esterilización por filtración, humedad o calor seco, o por óxido de etileno. Estos métodos de esterilización normalmente involucran un desafío biológico directo, al igual que con los indicadores biológicos (preparaciones de un microorganismo específico, con alta resistencia hacia métodos particulares de esterilización) para la esterilización con vapor o un desafío microbiano de alta población para validación de filtros. En el pasado se utilizaba Bacillus pumilus como indicador biológico para medir la radiación gamma. Éste se retiró debido a que la evaluación de la biocarga del producto durante la validación se consideraba que era un medio más exacto de valoración de la resistencia potencial al proceso de radiación gamma. En contraste, con la radiación gamma, la evaluación biológica es normalmente realizada mediante una evaluación de la biocarga del producto (es decir, el número de microorganismos en una cierta cantidad de material antes de que ese material sea esterilizado) evaluando la cuenta total de viables (CTV) del material, expresada como unidades formadoras de colonias (UFC).

Para la radiación gamma, el estándar aplicable es el ISO 11137 “Esterilización de Productos para el Cuidado de la Salud – Radiación” (18). El estándar se desarrolló en asociación con la Asociación para el Avance de Instrumentación Médica (AAMI).

El estándar está dividido en tres partes. La primera parte tiene que ver con la validación y los métodos de control rutinarios. La segunda parte tiene que ver con el establecimiento de la dosis de radiación para los artículos a ser esterilizados y la tercera parte se relaciona con la dosimetría. El estándar funciona para determinar cuánta radiación está permitida con el fin de lograr el nivel deseado de esterilización cuando se mide en términos de aseguramiento de la esterilidad. El nivel de aseguramiento de la esterilidad es normalmente 106 (éste es un concepto teórico donde se asume que, en términos de probabilidad, no más de un artículo esterilizado de un millón contendría uno o más microorganismos después del término del proceso de esterilización) (19).

El alcance oficial de los estándares ISO 11137 está limitado a los dispositivos médicos. Sin embargo, en ausencia de cualquier otra guía aplicable, el estándar se aplica más frecuentemente a otros tipos de productos y equipo.

Empaque y determinación de la dosis.
Aunque la radiación gamma se utiliza comúnmente para esterilizar plásticos, no todos los tipos de plásticos pueden ser tratados con una dosis suficiente para lograr la esterilización sin degradar el plástico (20). La evaluación de la degradación es continua y debe emprenderse a lo largo de la vida de anaquel del material (la aplicación de radiación ionizante causa la excitación de las moléculas del polímero, donde, con el tiempo, la dosis adsorbida puede resultar en cambios a las propiedades físicas o químicas de los polímeros). El material plástico a ser irradiado se conoce normalmente como el “producto”. La mayoría de los productos se colocan en un empaque exterior con el fin de proteger el producto irradiado y mantener el producto estéril una vez que se haya esterilizado. El producto permanece estéril siempre y cuando el empaque externo permanezca intacto. Ocasionalmente, los productos grandes o complejos no pueden ser probados en su totalidad y se requiere un proceso de esterilización gradual. En dichas circunstancias, se debe pensar en las condiciones bajo las cuales tendrá lugar el ensamblado final con el fin de evitar la contaminación del medio ambiente o del personal.

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