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Optimización del proceso de liofilización para una molécula pequeña

Evaluación de la temperatura crítica de formulación

LIOFILIZACIÓN


Henning Gieseler y Susanne Hibler

Para la verdadera optimización del ciclo de secado por congelamiento (liofilización), se requiere información sobre la temperatura máxima permitida del producto durante el secado primario. Comúnmente se usan la calorimetría diferencial de barrido y la microscopía de secado por congelamiento para determinar la temperatura crítica de formulación, pero su medición se basa en diferentes principios y por lo tanto los resultados pueden diferir grande-mente dependiendo de la muestra. Los autores evalúan las propiedades tér-micas de sulfato de gentamicina como un modelo de molécula pequeña en la optimización del ciclo de secado por congelamiento.

En comparación con los biofarmacéuticos, la mayoría de los fármacos de molécula pequeña liofilizados son poco costosos relativamente. Para hacer rentable su manufactura es indispensable un alto rendimiento sin comprometer la calidad final. La mejor estrategia para un ciclo optimizado de secado por congelamiento es la reducción del tiempo de secado primario porque esta fase es la parte que comúnmente consume más tiempo (1, 2). Para seguir este esquema, se requiere una medición exacta y representativa de la temperatura crítica de formulación (CFT), la cual plantea el límite superior para la temperatura del producto en la interfase de sublimación (Tp) durante el secado primario (2, 3). Con respecto al tiempo de proceso y los atributos de calidad del producto, tales como la apariencia de torta elegante, baja humedad residual, reconstitución rápida y completa y actividad del fármaco, el perfil de temperatura del producto con el tiempo durante el secado primario debe ser cercano a, pero por debajo del CFT (2 – 4). En algunos casos, sin embargo, es posible el secado en el régimen de micro-colapso sin severa pérdida estructural como la reportada para formulaciones de proteína y podría ser también una estrategia prometedora para la optimización del proceso para fármacos de molécula pequeña (5 – 7). En este estudio, se caracterizaron las propiedades térmicas del sulfato de gentamicina como una sustancia modelo de molécula pequeña por medio de microscopía de secado por congelamiento (FDM) y calorimetría diferencial de barrido (DSC) para determinar el CFT en diferentes concentraciones y para investigar el potencial para la optimización del ciclo de secado por congelamiento.

Materiales y métodos
La sustancia pura de sulfato de gentamicina usada para la caracterización térmica fue proporcionada por Merck KGaA. Se prepararon soluciones de sulfato de gentamicina de 2, 5, 10, 20 y 30% (p/v) con agua deionizada.

DSC. La temperatura de transición vítrea del soluto máximamente concentrado por congelamiento (Tg´) para la solución al 5% (p/v) de sulfato de gentamicina fue determinada utilizando un calorímetro diferencial de barrido (DSC822e, Mettler Toledo). El análisis de los datos fue realizado con el software (STARe Software V 9.01, Mettler Toledo), y los valores se proporcionaron como “onset” (comienzo) y “midpoint” (punto medio) (es decir, mitad de la altura) de la transición. Se sellaron herméticamente 30 µL de la solución de la muestra en un platillo de aluminio de 40 µL, se enfrió a -80°C a una velocidad de enfria-miento de 5°C/min, se equilibró durante 10 min y se volvió a calentar a 10, 3 y 1°C/min, Para una muestra medida con una velocidad de calentamiento de 3°C/min, se implementó un paso de templado durante 90 min a -20°C. Se utilizó nitrógeno para purgar la celda de medición a lo largo del experimento.

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