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Revisión estadística del ICH Q10 Sistema de Calidad Farmacéutica

SOLUCIONES ESTADÍSTICAS



Lynn D. Torbeck

La aplicación de las recomendaciones del ICH Q10 al análisis estadístico puede llevar a evitar recuperaciones de producto del mercado.

La guía de la Conferencia Internacional para la Armonización ICH Q10, Sistema de Calidad Farmacéutica, y sus dos guías acompañantes Q8 Desarrollo Farmacéutico y Q9 Manejo del Riesgo de Calidad, han sido fácilmente aceptadas si bien no completamente im-plementadas por la industria farmacéutica en los pasados pocos años (1-3). Las discusio-nes de las implicaciones estadísticas de la Q8 y Q9 se han dado desde que las guías se armonizaron (4). Sin embargo, poco se ha dicho acerca del contenido estadístico del modelo Q10, probablemente debido a que se percibió que estaba enfocado solamente en la gestión del sistema de calidad. Existen muchas recomendaciones del Q10 que afectan los problemas estadísticos que enfrente la industria farmacéutica, no obstante, la guía establece que no está “destinada a crear ninguna nueva expectativa más allá de los requerimientos regulatorios actuales” (1).

Aunque explícitamente en la Q10 no se requiere ninguna nueva estadística o plan de muestreo, no hace falta decir que los requerimientos regulatorios actuales son, de hecho, obligatorios. Adicionalmente, las cGMPs continúan mejorando con el tiempo y de acuerdo a la Q10, “La implementación de la ICH Q10 a lo largo del ciclo de vida del producto debe facilitar la innovación y la mejora continua y fortalecer el vínculo entre el desarrollo farma-céutico y las actividades de manufactura” (1). Este vínculo debe incluir los resultados de experimentos diseñados estadísticamente y el análisis estadístico y de riesgo relacionado.

Aunque explícitamente no requiere estos enfoques, el ICH claramente implica que las compañías necesitan ser proactivas cuando se trata de programas de acción correctiva y preventiva (CAPA). En el entorno de hoy, no es suficiente ser reactivo sólo cuando se presentan problemas. El departamento de Calidad debe buscar rutinariamente los pro-blemas potenciales y evitarlos antes de que resulten en rechazos o recuperación de pro-ductos del mercado. Por ejemplo, el Q10 señala que las compañías deben “Establecer y mantener un estado de control para desarrollar sistemas efectivos de monitoreo y control para el desempeño del proceso y la calidad del producto, proporcionando así la seguridad de aptitud continua y capacidad de los procesos” (1).

Teniendo el control sobre el propio producto y proceso no es una nueva expectativa, aunque todavía existe confusión de lo que un “estado de control” apropiado significa (4). No es suficiente pedir un estado de control; la industria debe proveer y definir modificado-res adicionales. Existen varias maneras en las cuales un proceso puede estar en un esta-do de control o, al contrario, en un “estado de fuera de control”.

Un proceso puede estar en control, por ejemplo, para finanzas y contabilidad, para el cumplimiento regulatorio y para el control organizacional y gerencial. Se supone que estas formas de control están habitualmente en funciones. Existen otros dos estados de control que están relacionados con las estadísticas: la ingeniería y la estadística.

Se dice que un proceso está en un estado de control de ingeniería cuando el proceso puede ser cambiado y ajustado utilizando los mandos de control y/o ajustando los pará-metros críticos del proceso (variables independientes) que afectan las respuestas depen-dientes (5). Cuando está en control, el producto siempre cumple sus especificaciones in-cluso si es inconsistente y errático. Las gráficas de tiempo con líneas de especificación se utilizan para monitorear el proceso. Se dice que un proceso está fuera de control de inge-niería cuando no cumple sus especificaciones.

Se dice que un proceso está en estado de control estadístico cuando el proceso ha sido diseñado, desarrollado y ajustado para producir producto que, aunque todavía contiene algo de variabilidad en los atributos de calidad críticos (variables dependientes), es pro-nosticable de esa variabilidad con el tiempo. Las cartas de control estadístico se utilizan para monitorear el proceso. Se dice que un proceso está fuera de control estadístico cuando falla uno o más de las ocho reglas de las cartas de control Western Electric (6). Como señala el Q10, “El sistema de calidad farmacéutica debe incluir los siguientes ele-mentos, monitoreo del desempeño del proceso y de la calidad del producto, acciones co-rrectivas y preventivas, gestión del cambio y revisión de la gestión” (1).

El monitoreo de la calidad del producto puede ser interpretado como la investigación de las tendencias de los atributos de calidad críticos. Nuevamente, el CAPA proactivo es preferido al CAPA reactivo. Como destaca el Q10: “Defender la mejora continua” (1). Esta mejora continua debe incluir la reducción proactiva de la variabilidad.

También está recomendado en la Q10: “...un acuerdo por escrito entre el que da el contrato y el que acepta el contrato.” Este acuerdo debe incluir los límites de calidad acep-tables (AQL) y los límites de cantidad limitada (LQ) para los planes del muestreo de entrada así como los métodos de la especificación habitual y los criterios de aceptación. Los datos colectados a la entrada y en el proceso pueden usarse para determinar el cumplimiento con un acuerdo contractual. De acuerdo a la Q10, “A lo largo del ciclo de vida del producto, las compañías están alentadas a evaluar las oportunidades para las estrategias innovadoras para mejorar la calidad del producto” (1).

Existen muchas formas, estadísticamente, para alcanzar este objetivo. Estudios de tendencia, experimentos diseñados, reducción de la variabilidad y espacio de diseño son sólo algunas de las herramientas que pueden usarse para hacer mejoras en el proceso.

Muchos de los términos en el ICH Q10 implican las tendencias de los parámetros críticos y los atributos. Es un hecho que esto debe hacerse. La Q10 establece: “Un sistema de monitoreo efectivo proporciona la seguridad de la capacidad continuada de los procesos y los controles para producir un producto de la calidad deseada y para identificar áreas para la mejora continua” (1).

La capacidad del proceso se mide comparando la variabilidad del producto/proceso con el ancho del rango de la especificación. Esta comparación puede lograrse mejor utilizando intervalos de tolerancia estadística debido a que toman en cuenta el tamaño de la muestra, conde el Cpk y Ppk no lo hacen. De acuerdo a la Q10, “Identifica fuentes de variación que afectan el desempeño del proceso y la calidad del producto para la actividad potencial de mejora continua para reducir o controlar la variación” (1).

Algunos de los programas Seis Sigma han adquirido una pobre reputación en ciertos círculos debido al enfoque limitado de ahorrar dinero a diferencia de darle igual conside-ración a la mejora de calidad y a la reducción de variación. En opinión del autor, la gerencia necesita darle igual atención y recursos a ambos. Según lo demanda el Q10, “Los cambios propuestos deben ser evaluados por grupos de expertos que contribuyan con la experiencia y el conocimiento apropiados de las áreas relevantes (p.ej., Desarrollo Far-macéutico, Manufactura, Calidad, Asuntos Regulatorios y Médicos), para asegurar que el cambio está técnicamente justificado” (1). El departamento de estadística de la compañía o un estadístico deben ser incluidos en el grupo.

Muchos enunciados en la ICH Q10 tienen importantes implicaciones para el uso correcto y consistente de la estadística en la implementación cotidiana de los sistemas de calidad farmacéutica. Abordando estas recomendaciones armonizadas proactivamente y en contexto puede ayudar a fortalecer el sistema de calidad y de esta forma reducir rechazos y recuperaciones de producto del mercado.


Lynn D. Torbeck es estadístico en PharmStat Consulting, 2000 Dempster, Evanston, IL 60202, tel. 847.424.1314, LDTorbeck@PharmStat.com, www.PharmStat.com.

Referencias y notas
1. ICH, Q10 Pharmaceutical Quality System (2008).
2. ICH, Q8 Pharmaceutical Development (2009).
3. ICH, Q9 Quality Risk Management (2005).
4. L. Torbeck, Pharm. Technol. 35 (10) 46–47 (2011).
5. Note: Other definitions of Engineering Control exist in other industries.
6. Note: It is common practice to use only one to three of the eight Western Electric rules for a given control chart. It is counterproductive to use more than three rules at a time.
PT
 

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