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Miniaturización de un experimento de dispersión en fluido gástrico simulado con un sistema de microfluido

INVESTIGACIÓN ARBITRADA 

Nicole L. Hill, Todd Nelson, Elizabeth Kwong, Tim Rhodes, Brian Farrer y Allen Templeton
 
Las formulaciones para los estudios de evaluación de seguridad preclínica con frecuencia son pre-seleccionadas por los científicos de formulaciones in vitro antes de usarlas en modelos de animales. Mediante la simulación de las características de precipitación de una formulación en un medio biorrelevante, puede pronosticarse el comportamiento de una formulación. La capacidad de predicción depende de la sensibilidad de detección y la simulación de la mezcla del vehículo y el medio biorrelevante. Los autores describen la miniaturización de estos tipos de experimentos utilizando un sistema de chip de microfluidos, combinado con la detección por microscopía óptica. Los resultados muestran en potencial de los microfluidos como una herramienta que ayuda a reducir los requerimientos del compuesto, el tiempo y los costos en el desarrollo de formulaciones.
 
Los experimentos de dispersión son usados intensamente en la industria farmacéutica para seleccionar potenciales formulaciones orales in vitro. Los estudios se corren para categorizar cómo las diversas formulaciones se comportaran antes de dosificar nuevas entidades químicas in vivo. El experimento pretende imitar lo que ocurre cuando las formulaciones son dosificadas oralmente y pasan a través del tracto gastrointestinal (1, 2). Este experimento también es usado para comprender el mecanismo de variabilidad con la dosificación oral. Como resultado, pueden hacerse ahorros en el compuesto y los recursos animales cuando las formulaciones fallidas no son perseguidas en estudios animales reales. Este experimento es particularmente útil en el descubrimiento y desarrollo de fármacos ahorrando tiempo y recursos mientras se sigue avanzando con los candidatos a fármaco.
 
Sistemas microfluidos
Los sistemas microfluidos están evolucionando como herramientas útiles para la miniaturización de una variedad de experimentos de laboratorio estándar (3). Muchas industrias están utilizando dichos sistemas y más recientemente, la industria farmacéutica está tomando nota (4). Existen aplicaciones para los microfluidos a través de la industria farmacéutica que van desde la alineación de la síntesis de las moléculas difíciles hasta la evaluación de los efectos de nuevas entidades químicas en sistemas biológicos (5).
 
Los sistemas de microfluidos son de interés particular para las ciencias farmacéuticas como herramientas para el desarrollo de formulaciones. Las formulaciones basadas en emulsiones son altamente prevalentes en la industria. Okushima et al. Demostraron que las emulsiones dobles monodispersadas podían ser generadas con éxito con control ajustable sobre el tamaño y número de las gotas internas producidas (6). En este ejemplo, se utilizó un chip especializado con juntas hidrofóbicas e hidrofílicas para generar las varias dobles emulsiones.
 
Los liposomas también han sido de interés para los especialistas en formulaciones durante varias décadas (7). Jahn et al. Demostraron la generación exitosa de liposomas en un dispositivo de microfluidos (8). Los liposomas generados estaban monodispersados y el tamaño de las partículas estuvo controlado variando la velocidad de flujo. La capacidad de mezclado del chip permitió que los liposomas se auto-ensamblaran en el canal, lo cual también permitiría la encapsulación del fármaco y finalmente la preparación de la formulación liposomal.
 
Ambos estudios utilizaron microfluidos basados en gotas. El ejemplo de generación de liposomas utilizó la técnica de microfluidos de enfoque hidrodinámico, y el ejemplo de la doble emulsión utilizó la generación de gota en la junta T (9). Con respecto al microfluido de gota, los métodos son complementarios. En general, los sistemas de microfluidos basados en gotas tienen la ventaja de crear gotas separadas que distinguen pequeñas cantidades de reactivos (10). Los sistemas de generación de gotas con juntas T son particularmente flexibles ya que pueden colocarse varias juntas T en serie, permitiendo así que ocurran reacciones secuenciales u oportunidades de mezclado.
 
Este artículo describe el uso de un sistema de microfluido de gotas con juntas T para evaluar formulaciones orales de compuestos modelo seleccionados ejecutando un experimento de redipersabilidad en fluido gástrico simulado (SGF) directamente en un chip de microfluido. Este artículo describe los experimentos preliminares de prueba de concepto. Además, los resultados muestran el potencial para ahorrar cantidades significativas del compuesto, de recursos animales, de tiempo y de costo en el desarrollo de formulaciones para nuevas entidades químicas.
 
Experimental
Los siguientes materiales fueron usados en el estudio: naproxeno (Chemical Abstracts Service [CAS] Número 22204-53-1, Sigma-Aldrich); naftol (CAS Número 90-15-3, Sigma-Aldrich); perfluorodecalina (PFD) (CAS Número 306-94-5, Acros Organics), polietilen glicol 400 (PEG 400, CAS Número 25322-68-3, Sigma Aldrich; Imwitor 742 (Sasol) y polisorbato 80 (CAS Número 9005-65-6, Tween 80, Fisher Scientific).

Las formulaciones fueron preparadas en una concentración de 50 mg/g que representa una dosis de 100 mg/kg in vivo cuando el PEG 400 es dosificado en 2 mL/kg. Los compuestos modelo naproxeno y naftol fueron completamente solubilizados en esta concentración. Adicionalmente, el naftol se preparó en 100 mg/g en Imwitor 742:Tween 80 1:1. El compuesto también se solubilizó completamente. El SGF se preparó disolviendo 2.0 g de cloruro de sodio (NaCl) en 1 L de agua deionizada y ajustando el pH a 1.2 con HCl 1N (ácido clorhídrico).

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