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Evaluación de estrategias para el mejoramiento de la absorción oral

Reporte Especial: Entrega de Fármacos



Adeline Siew, PhD


Los científicos de la formulación atacan los desafíos para mejorar la absorción de fármacos a través de la membrana gastrointestinal.

Los científicos de la formulación encargados del desarrollo de formulaciones orales con frecuencia se enfrentan a muchos desafíos tales como la inestabilidad del fármaco en los ambientes ácidos y alcalinos del tracto gastrointestinal (GI) y las variaciones de absorción no satisfactoria de los compuestos con escasas propiedades fisicoquímicas tales como baja solubilidad o baja permeabilidad.

La función primaria del tracto GI es digerir y absorber los nutrientes y el agua impidiendo al mismo tiempo la entrada de contenido luminal potencialmente nocivo como patógenos dañinos y toxinas. Esta función se logra por el establecimiento de barreras intestinales formadas por una lámina continua de células epiteliales columnares polarizadas que separan el entorno luminal externo del entorno interno del cuerpo y que exhiben absorción selectiva (1-3). Las formulaciones orales deben, por lo tanto, ser capaces de soportar el hostil ambiente ácido del estómago y la alta actividad enzimática en el intestino delgado, esquivando la barrera epitelial intestinal, inherentemente impermeable, y las capacidades de unión de la mucosa residente y el contenido luminal, escapar del sistema de eflujo que bombea sustancias de regreso al lumen, y evadir el metabolismo de primer paso del hígado (3). Pharmaceutical Technology habló con Anshul Gupte, PhD, científico de formulación senior y Michael DeHart, PhD, científico de desarrollo de CDMO Metrics, acerca de las estrategias usadas para mejorar la absorción oral y los desafíos en el desarrollo de formulaciones orales para fármacos poco permeables.

PharmTech: ¿Qué factores influyen la absorción de los fármacos en el tracto GI?

Metrics: Las características del fármaco que influyen la absorción incluyen tamaño de partícula, solubilidad, lipofilicidad, estabilidad, estado de ionización (pKa) y polimorfismo. Algunas veces estas características actúan unas contra otras para mejorar la absorción. Por ejemplo, un fármaco que es más lipofílico puede incrementar la permeabilidad, pero puede resultar en solubilidad más baja, reduciendo por lo tanto la absorción general. Para superar las deficiencias de absorción debidas a las propiedades del fármaco, la forma farmacéutica puede ayudar a mejorar la absorción alterando el tiempo para la disolución y desintegración, incrementando el tiempo de residencia en el intestino y proporcionando una liberación retardada en el intestino inferior en lugar de que sea en el estómago.

La absorción del fármaco a través del tracto GI está gobernada ya sea por una difusión pasiva simple o por el transporte activo con la ayuda de transportadores localizados en el tracto GI. Para la mayoría de los fármacos, la difusión pasiva es el modo de transporte. La cantidad de fármaco absorbido está dictada por el gradiente creado a través de las membranas en el estómago y el intestino delgado así como por la estructura química de la propia molécula del fármaco como es el tamaño y grado de ionización. El tamaño y la absorción generalmente tienen una relación inversa. La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles, por lo tanto, el pH del estómago y del tracto intestinal afectan el grado de ionización del fármaco, lo cual afecta directamente la solubilidad del fármaco en el tracto GI. El estómago tiene un pH de entre 1 y 2 mientras que el intestino tiene un pH en el rango de 4 a 8. Con este ambiente, el intestino provee un amplio rango de pH para que los fármacos existan en su estado ionizado, lo cual incrementa su solubilidad en comparación con el estado no ionizado, más soluble en lípidos.

La mayor parte de la absorción tiene lugar en el intestino, principalmente debido a que el intestino ofrece un área superficial mucho mayor para la captación del fármaco. El tiempo de residencia del fármaco en el estómago puede variar dependiendo del tiempo para el vaciado gástrico. Este último está afectado por la captación del alimento, de otros fármacos y otros factores. Debido a la naturaleza ácida de la mucosa estomacal y la presencia de enzimas tales como la pepsina, los fármacos pueden ser degradados antes de que sean absorbidos. La presencia de alimentos grasos también puede llevar a un incremento del tiempo de vaciado gástrico, lo que puede llevar a la degradación o absorción reducida de algunos fármacos.

La creación de un pro-fármaco esterificado es la manera más común de incrementar la permeabilidad para un fármaco muy soluble.

La regla de cinco de Lipinski ha sido utilizada como una herramienta pre-clínica para evaluar la biodisponibilidad de un fármaco. De acuerdo a la regla de cinco de Lipinski, el peso molecular del fármaco debe estar por debajo de 500 Da para que sea un buen candidato para la absorción oral. Adicionalmente, la regla de cinco de Lipinski establece que la molécula del fármaco debe tener menos de cinco donadores de enlaces hidrógeno y no menos de 10 aceptores de enlaces hidrógeno. El log P para el fármaco debe ser idealmente menor de 5. Es necesario un balance entre la polaridad y la lipofilicidad del fármaco de manera que el fármaco tenga suficiente solubilidad en el medio gástrico así como permeabilidad a través de la mucosa gástrica.

Para optimizar la absorción del fármaco, los científicos farmacéuticos emplean estrategias de formulación tales como la formación de sales para incrementar la solubilidad del fármaco, la micronización o reducción del tamaño de partícula para incrementar el área de superficie, la inclusión de surfactantes y sistema de emulsión para alterar la humectabilidad y dispersabilidad, y la adición de sistemas buffer que alteran el pH microambiental. El secado por aspersión y la conversión del fármaco en su forma amorfa y por lo tanto más soluble están bien establecidos. En el caso de un fármaco moderada o altamente permeable, la desintegración y la subsiguiente disolución de la formulación son pasos críticos limitantes en la velocidad. En el caso de una formulación de liberación inmediata, la desintegración de la forma farmacéutica es el paso crítico para que el fármaco esté en solución y posteriormente se absorba. La disolución de la formulación en el medio gástrico con alimento y en ayunas y el medio intestinal se estudian habitualmente in vitro para establecer una relación para el fármaco in vivo. Adicionalmente, el fármaco podría ser formulado en formas farmacéuticas de liberación sostenida, liberación retardada.

PharmTech: ¿Qué estrategias se usan para incrementar la absorción oral de fármacos escasamente permeables?

Metrics: La creación de un pro-fármaco esterificado es la manera más común de incrementar la permeabilidad para un fármaco altamente soluble. Los pro-fármacos son derivados reversibles de moléculas de fármacos que sufren una transformación enzimática y/o química in vivo para liberar el fármaco primario activo. Los grupos funcionales comunes que se emplean para la formación del pro-fármaco son las aminas, hidroxilos, sulfhidrilos y porciones de carboxilos. Unos pocos ejemplos de los fármacos/pro-fármacos esterificados son el aciclovir/valaciclovir y melagatran/ximelagatran. La esterificación de estos fármacos elimina un grupo funcional ionizado e incrementa la lipofilicidad de la molécula del fármaco. Cuando se desarrollan pro-fármacos, el científico farmacéutico debe tener cuidado de que la permeabilidad incrementada debido al incremento de la lipofilicidad no resulte en una solubilidad reducida, la cual podría contrarrestar cualquier incremento en la absorción debido al incremento de la permeabilidad.

Un desafío es que un fármaco fuera soluble en el medio gástrico, pero que no fuera absorbido a lo largo del tracto GI y que más tarde fuera eliminado del cuerpo.

Otro enfoque es usar polímeros que, en general, enmascaren la naturaleza hidrofílica del API y por lo tanto, lleven a una absorción mejorada. Los liposomas, las nanopartículas y las microesferas son todos sistemas de entrega basados en polímeros que generalmente incorporan un compuesto hidrofílico dentro de una membrana lipídica. Los polímeros mucoadhesivos pueden usarse para incrementar el tiempo de residencia en el tracto GI. Pesos moleculares específicos y combinaciones de óxido de polietileno, por ejemplo, han mostrado características adhesivas excelentes in vivo.

Otros métodos incluyen la formación de complejos de sales biliares o el uso de complejos de inclusión de ciclodextrina, lo que permite que los fármacos escasamente solubles se combinen con ciclodextrinas, creando de esta manera un complejo soluble.

El desarrollo de sistemas de entrega de fármacos auto-emulsificantes (SMEDDS) es otra estrategia para incrementar la absorción oral de un fármaco escasamente soluble. Estos sistemas son típicamente administrados como cápsulas de gelatina suave. El fármaco se disuelve en la fase oleosa, y a través de una cuidadosa selección de surfactantes, el SMEDDS puede promover la absorción GI inhibiendo la secreción de bilis. Adicionalmente, el área de superficie de las células expuestas a ciertos surfactantes se incrementa.

PharmTech: ¿Cuáles son los desafíos cuando se desarrollan formulaciones orales para fármacos escasamente permeables?

Metrics: Un desafío es que un fármaco fuera soluble en el medio gástrico, pero que no fuera absorbido a lo largo del tracto GI y es eliminado posteriormente del cuerpo. Uno debe considerar el cambio de permeabilidad sobre la longitud completa del tracto GI. Otro factor a considerar es si el fármaco es un sustrato para el sistema de transporte activo en la mucosa gástrica. La estrategia de creación del SMEDDS puede ser emprendida por aquéllas compañías que poseen tecnología de cápsulas de gelatina suave. En algunos casos, puede beneficiarse de una formulación de liberación retardada.

Los dos obstáculos más grandes en el desarrollo de formulaciones para un fármaco pobremente permeable son el costo y el tiempo. El uso de tecnologías o equipo más nuevos que no han sido completamente probados y validados como una opción comercial conlleva un riesgo. Por lo tanto, las metodologías demostradas tales como la adición de excipientes funcionales, la reducción del tamaño de partícula, las tabletas de liberación modificada, o los recubrimientos entéricos pueden ofrecer la opción más práctica para incrementar la permeabilidad.

PharmTech: ¿Cuáles son algunos de los avances recientes en las estrategias para la mejora de la absorción oral?

Metrics: El secado por aspersión para generar material amorfo para incrementar la biodisponibilidad se está volviendo más prevalente. El secado por aspersión es un proceso rápido donde la molécula del fármaco y un estabilizador, habitualmente un polímero, pueden generar un amplio rango de tamaños de partícula para mejorar la solubilidad (BCS II y IV) o la permeabilidad (BCS III y IV). El material amorfo secado por aspersión generado a partir del secado por aspersión puede entonces ser procesado en tabletas o cápsulas con perfiles de liberación específicos. Otras técnicas que generan material amorfo para mejorar la absorción son la extrusión con fundido en caliente, la liofilización, y el secado de fluidos supercríticos. Cada una de estas técnicas tiene sus propias ventajas y desventajas.

Un avance más reciente en el incremento de la absorción oral es la llegada de la cronoterapéutica. La cronoterapia utiliza los ritmos circadianos naturales del cuerpo para mejorar la absorción de los fármacos. Por ejemplo, el flujo de sangre, en estado activo contra en reposo, y la movilidad gástrica son unas pocas cosas que cambian a través del curso del día que podrían influir la absorción del fármaco. Para dirigirse efectivamente a los ritmos circadianos del cuerpo, se han desarrollado varias técnicas para ofrecer la liberación pulsátil del fármaco. Para lograr el perfil de liberación pulsátil, las tabletas son generalmente formuladas con múltiples capas que contienen una combinación de matrices de liberación inmediata, liberación extendida, y liberación retardada. La tecnología de recubrimiento de fármaco de un paso (OSDrC) Optidose, una tecnología patentada de Catalent, puede fabricar tabletas con múltiples capas y una tableta-en-tabletas con colocación de múltiples núcleos para lograr casi cualquier perfil de liberación pulsátil deseado. De manera similar, las cápsulas que contienen esferas con varios recubrimientos de polímero pueden entregar efectivamente un fármaco utilizando los ritmos circadianos del cuerpo.

Referencias
1.A.L. Daugherty and R.J. Mrsny, Pharm. Sci. Technol. Today, 4 (2) 144–151 (1999).
2. P.D. Ward, T.K. Tippin, and D.R. Thakker, Pharm. Sci. Technol. Today, 3 (10) 346–358 (2000).
3. T.Y. Ma and J.M. Anderson, “Tight Junctions and the Intestinal Barrier,” in Physiology of the Gastrointestinal Tract, L.R. Johnson, Ed. (Academic Press, Burlington, MA, 4th ed., 2006) pp 1559–1594.
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