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Pronóstico de la estabilidad de proteínas terapéuticas en el almacenamiento a largo plazo

 INVESTIGACIÓN ARBITRADA

 

Simon Webster

El deseo cada vez mayor para entregar proteínas terapéuticas como formulaciones líquidas para la auto-administración por los pacientes, ha llevado a una mayor necesidad de desarrollar moléculas y formulaciones que sean estables durante varios años cuando se almacenan en solución en un refrigerador. La formación de agregados de proteína durante el almacenamiento ocasiona cada vez más preocupación para los desarrolladores y los reguladores. Las mediciones que pronostican qué tan estable será una proteína y una formulación dada durante el almacenamiento a largo plazo son deseables para elegir efectivamente y optimizar las proteínas candidato y las formulaciones al principio en el proceso de desarrollo. El autor revisa la literatura científica y examina múltiples rutas para la agregación durante el almacenamiento para sugerir que deben hacerse tipos de medición múltiple para sondear diferentes aspectos de la conducta de las proteínas.

Las proteínas terapéuticas son una manera poderosa y versátil para tratar un amplio rango de enfermedades. Los productos comerciales tales como Remicade (Infliximab), Avastin (Bevacizumab) y Humira (adalimumab) tratan un amplio rango de indicaciones y una significativa proporción de fármacos actualmente en desarrollo son proteínas. Cuando se comparan con los fármacos convencionales de molécula pequeña, sin embargo, la naturaleza delicada de las proteínas las hace difíciles de usar como producto farmacéutico comercial. Para ser un farmacéutico de éxito, la eficacia sola no es suficiente; el medicamento debe ser también lo suficientemente robusto para conservar su eficacia y permanecer seguro para los pacientes durante períodos prolongados de almacenamiento durante múltiples años.

El reto para producir medicamentos de proteínas que sean estables durante períodos prolongados se ha incrementado más en los años recientes debido a la presión para alejarse de las formulaciones liofilizadas, las cuales necesitan reconstitución por parte del paciente, hacia formulaciones líquidas más convenientes, las cuales pueden inyectarse directamente. Adicionalmente, un panorama comercial cada vez más competitivo significa que existen presiones considerables para llevar los productos al mercado más rápido y para que estos productos tengan vidas de anaquel más largas.

Agregación como ruta de degradación
Las proteínas en solución pueden degradarse por medio de diversos mecanismos durante el almacenamiento prolongado, y una ruta de degradación común es la agregación de la proteína con el tiempo. Recientemente, esta ruta ha sido un foco particular para los desarrolladores biofarmacéuticos y las autoridades regulatorias debido a la preocupación de que la presencia de cantidades incluso relativamente pequeñas de proteína agregada pueda llevar a respuestas inmunes no deseadas en los pacientes, resultando así potencialmente en reacciones adversas o en pérdida de eficacia con el tiempo.

Los desarrolladores biofarmacéuticos tienen dos estrategias principales a su disposición para crear formulaciones biofarmacéuticas líquidas con largas vidas de anaquel y una resistencia a la formación de agregados: la ingeniería de moléculas para la resistencia a la agregación y la inclusión de aditivos que inhiben la formación de agregados en la solución (es decir, la formulación). Existen, sin embargo, muchas maneras posibles de construir una proteína, así como muchos aditivos diferentes y combinaciones de aditivos que podrían ser usados potencialmente. ¿Cómo determina un científico de desarrollo cuál de estas muchas opciones será la más efectiva para asegurar la resistencia a la agregación durante el almacenamiento prolongado? Una opción es probar un rango de proteínas construidas y opciones de formulación, almacenarlas en el refrigerador y regresar en tres años a medir el nivel de agregados formados. Tres años, sin embargo, es mucho tiempo para esperar, especialmente si ninguna de las proteínas o formulaciones dan una resistencia adecuada a la agregación. Lo que se necesita es un medio rápido para pronosticar al inicio del estudio, con un nivel razonable de confianza, cuáles moléculas y formulaciones resistirán la formación de agregados. Dicho método podría ser usado por los ingenieros de proteínas y científicos de la formulación al inicio del proceso de desarrollo para seleccionar muchas moléculas y formulaciones para identificar las mejores opciones y asegurar que aquéllas tomadas para continuar finalmente serán adecuadas para usar en un producto comercialmente viable. Todavía deberán realizarse los estudios de estabilidad en almacenamiento a largo plazo en tiempo real de las moléculas y formulaciones seleccionadas para satisfacer a los reguladores, como la FDA y la Agencia Europea de Medicamentos, aunque el uso inicial de una herramienta de selección predictiva tiene el potencial de reducir dramáticamente el riesgo de falla de dichos estudios.

Los desarrolladores biofarmacéuticos han realizado históricamente un rango de actividades para tratar de pronosticar y optimizar la estabilidad para la agregación a largo plazo de las proteínas terapéuticas al principio en el desarrollo. El alcance y confiabilidad de estos esfuerzos, no obstante, ha estado algo restringido por la carencia de tecnologías adecuadas y una comprensión limitada de los procesos de agregación. Por ejemplo, métodos tales como la calorimetría diferencial de barrido (DSC) -usada tradicionalmente para seleccionar experimentalmente la estabilidad de las proteínas en un rango de composiciones del buffer- usa una cantidad relativamente grande de muestra de proteína con frecuencia escasa, lo cual limita el número de condiciones que pueden ser probadas. Adicionalmente, el DSC sólo sondea uno de un número de posibles rutas para la formación de agregados y por lo tanto no puede ser predictiva si domina un mecanismo alternativo.

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