Establecimiento de criterios de aceptación para uniformidad de mezcla en formas farmacéuticas sólidas orales

Las altas variaciones entre ubicaciones indicarán que no hay uniformidad dentro de la mezcladora (debido a un mal mezclado) o reflejan segregación de la mezcla durante el muestreo (es decir, sesgo de muestreo), especialmente para mezclas granulares. Las altas variaciones dentro de las ubicaciones, indicarán sesgo de muestreo (mezclas granulares) o mezclado incompleto durante las etapas de formación de dosificación tales como compresión de tabletas.

Con las tecnologías actuales para muestreo de mezclas en polvo, inevitablemente se producirá segregación de la mezcla durante el muestreo (sesgo de muestreo), especialmente para mezclas granulares, generando resultados desviados (sesgados) en la prueba de mezclado. En este caso, no sirve de nada evaluar los datos sesgados usando el enfoque de análisis de componentes de varianza.

Este artículo presenta los conceptos de varianza combinada y teorema del límite central, que están destinados a establecer los criterios de aceptación de los datos de HM de mezclas granulares en polvo cuando está involucrado un grado significativo de sesgo de muestreo. La inclinación de la FDA por probar todas las muestras de mezcla replicadas (es decir, al menos 30 muestras de mezcla) se sigue teniendo en cuenta en este artículo.

Conocimiento adquirido en el pasado
Mientras se toman muestras de la mezcla mediante cualquier dispositivo de muestreo, la masa de la mezcla en el lugar de muestreo (es decir, en la mezcladora), se segregará debido al efecto del movimiento del muestreador. Una mezcla está compuesta de gránulos incrustados con ingrediente(s) activo(s) y polvos finos que en parte incluyen lubricantes y desintegrantes; en las muestras de mezcla tomadas, las porciones de polvo granular y fino no siempre se recogen proporcionalmente como tal. Por consiguiente, la uniformidad global de la mezcla en cada una de las muestras de mezcla puede diluirse o concentrarse y, por lo tanto, ser diferente de la verdadera uniformidad en el lote. Dicha segregación de mezcla causada por el muestreo se denomina error de muestreo o sesgo de muestreo, lo cual da como resultado valores de promedio y desviación estándar sesgados de los datos de HM. La magnitud del sesgo puede extenderse de tal manera que pueda ocurrir la no normalidad de los datos de HM.

Otro caso real es que todos los materiales en polvo fino (es decir, no granulares) mezclados directamente y destinados al llenado de cápsulas, parecen no tener sesgo de muestreo, tal como se ilustra en la Tabla II. Una de las lecciones aprendidas es que prácticamente no hay sesgo de muestreo en mezclas de polvos finos, aunque existe un mayor grado de sesgo de muestreo en mezclas granulares. Los criterios de aceptación introducidos en este artículo están destinados a aquellas mezclas granulares donde el sesgo de muestreo de la mezcla, especialmente a un grado más alto, es inevitable.

Los datos de los dos casos fueron evaluados porque el límite de desviación estándar relativa (RSD) compendiado, no mayor a (NMA) 6% (n = 10) para la uniformidad del contenido era oficial cuando el método de intervalo de predicción de desviación estándar (SDPI) estaba basado en este límite específico de RSD.


   
El enfoque de la varianza combinada
Debido a que la variabilidad de los datos de uniformidad del contenido (UC) está influenciada por una combinación de datos de HM y de uniformidad de masa (UM), el enfoque para establecer el límite de SD para los datos de HM basándose únicamente en la variabilidad de datos como ocurre con el método de SDPI, no es más válido. De hecho, se debe tener en cuenta la variabilidad de los datos de UM. Dichos datos de UM deberían estar disponibles durante la fase de optimización en la compresión de tabletas o en la etapa de encapsulación. Como alternativa, los datos de UM pueden obtenerse al usar las mezclas de placebo.

Según Sanford Bolton (4), la expresión σ²_UC = σ²_HM + σ²_UM + σ²_MA implica que la varianza de UC es igual a la suma de las varianzas de HM, UM y del método analítico (MA). Dado que la varianza del MA es marginalmente baja o usualmente determinada como cero, se obtiene la Ecuación 1:



donde
σ²_UC : Varianza de lote de datos de uniformidad de contenido (UC) (% de lo establecido en la etiqueta).
σ²_HM : Varianza de lote de datos de homogeneidad de mezcla (HM) (% de lo establecido en la etiqueta) – etapa de unidades de dosificación.
σ²_UM : Varianza de lote de datos de uniformidad de masa (UC) (% de lo establecido en la etiqueta).
σ²_AM : Varianza combinada del método analítico (MA) (%).

Obsérvese que σ²_UC, σ²_HM, σ²_UM y σ²_MA pueden estimarse directamente por el promedio de datos de varianza de múltiples muestras (es decir, la varianza combinada). La Figura 1 ilustra y confirma que los promedios de las distribuciones de la varianza de la muestra son iguales a la varianza de la población o del lote.

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