Conjugados Anticuerpo - Fármaco Viendo a futuro para una Clase Emergente de Bioterapéuticos

El área más activa de desarrollo para esta clase de terapéuticos ha sido la oncología, donde un mAb sirve para dirigir la terapia a las células cancerosas mientras un potente quimioterapéutico de molécula pequeña proporciona la eficacia para matar las células. Tanto los mAbs como los quimioterapéuticos de molécula pequeña se usan individualmente como terapias para el cáncer, aunque un ADC está diseñado para superar las limitaciones de cada uno. Los mAbs son altamente específicos, pero como terapéuticos han demostrado sólo una eficacia modesta y con frecuencia son usados en combinación con una quimioterapia convencional. Los quimioterapéuticos son altamente tóxicos, pero inespecíficos y por lo tanto sufren de perfiles pobres de efectos colaterales y toxicidades limitadas a la dosis. En combinación, el ADC sirve para conservar el rebote quimioterapéutico hasta que llega a la célula cancerosa, limitando así su capacidad para interactuar con tejidos no objetivos y por lo tanto limitando la toxicidad no específica (2).

El concepto de un ADC no es un concepto nuevo, pero la creación de uno clínicamente exitoso ha sido desafiante. Para que el terapéutico trabaje bien, cada una de las partes –el anticuerpo, la toxina y el conector que los mantiene juntos- deben ser consideradas cuidadosamente.

Seleccionando el anticuerpo correcto
En general, los mAbs como terapéuticos son seleccionados para que tengan alta afinidad por el antígeno al que van dirigidos y alta selectividad. Otras propiedades deseables en un anticuerpo incluyen largos tiempos de circulación, funciones efectoras inmunes y actividad supresora de tumores (2). Cuando se selecciona el antígeno, es importante que éste se exprese en altos niveles en el tejido de interés para maximizar la cantidad de ADC confinado por el tumor, pero a bajos niveles en cualquier parte en el cuerpo para minimizar la toxicidad sin destino. Además, se piensa que la internalización del ADC es importante para su efectividad. Muchas de las estrategias de vinculación química usadas para construir ADCs se apoyan en condiciones encontradas dentro de una célula, ya sea en el citoplasma o en el lisosoma, para liberar el agente activo (3).

En algunos casos, los desarrolladores han podido apalancar la experiencia ganada a través del desarrollo de terapias de mAb para crear su ADC. El trastuzumab emtansine (T-DM1) es un ADC en Fase III, el cual combina el trastuzumab (Herceptin), que apunta a los receptores del receptor 2 del factor de crecimiento de epidermis humana (HER2) en el cáncer de mama y estómago, con un derivado de maytansine DM1, una citotoxina de pequeña molécula que se une a la tubulina para evitar la formación de microtúbulos, a través de un conector no reductible bis-maleimido-trixietilen glicol (4). El trastuzumab fue desarrollado por Genentech (ahora parte de Roche) y fue aprobado por la FDA en 1998 para usarse en mujeres con cáncer de mama metastásico que tienen tumores que sobreexpresan la proteína HER2. El derivado DM1 de maytansine y la tecnología de conexión fueron desarrolladas por ImmunoGen. En el caso del ADC trastuzumab emtansine, los desarrolladores pudieron usar un blanco que ya había sido validado y un anticuerpo bien caracterizado con un perfil de seguridad y eficacia conocido como el punto de arranque para un ADC.

Seleccionando la molécula citotóxica pequeña correcta
Las primeras versiones de ADCs usaban quimioterapéuticos solos como la doxorubicina, metotrexato o vinca alquiloides como el brazo citotóxico del conjugado. Los resultados de los estudios clínicos que utilizaron estos ADCs fueron decepcionantes y se piensa que parte del problema era la relativamente baja potencia de las toxinas usadas (2). Las más nuevas clases de citotoxinas son al menos 100 veces más potentes que las antiguas moléculas con potencias in vitro contra las líneas de células tumorales de 10^-9 a 10^-11 M (5).

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