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Evaluación de impurezas en fármacos Parte II de III

INVESTIGACIÓN ARBITRADA: IMPUREZAS



Kashyap R. Wadekar, Mitali Bhalme, S. Srinivasa Rao, K. Vigneshwar Reddy, L. Sampath Kumar, E. Balasubrahmanyam y Ponnaiah Ravi

Las implicaciones en la salud de las impurezas de los fármacos pueden ser significativas, debido al potencial de efectos teratogénicos, mutagénicos o carcinogénicos. Controlar y monitorear las impurezas en los APIs y en el producto farmacéuticos terminados es, por lo tanto, un asunto crucial en el desarrollo y la manufactura de fármacos. En la Parte II de este artículo, los autores examinan impurezas de las moléculas quirales, los contaminantes polimórficos y las impurezas genotóxicas.

El público y la industria farmacéutica están poniendo más atención sobre las impurezas en los fármacos, como se puede ver por la atención que se le da a las impurezas farmacéuticas en las guías (1-10). Las implicaciones de las impurezas en la salud pueden ser significativas debido a sus potenciales efectos teratogénicos, mutagénicos o carcinogénicos. El control y el monitoreo de las impurezas en los APIs y en los productos farmacéuticos terminados, por lo tanto, es un tema crucial en el desarrollo y la manufactura de fármacos.

La Parte I de este artículo discutió los diversos tipos y fuentes de las impurezas con estudios de caso específicos (11). Este artículo, la Parte II, discute las impurezas quirales, polimórficas y genotóxicas (12, 13). La Parte III, a ser publicada en el siguiente número del Pharmaceutical Technology, examinará las diversas rutas de degradación de los APIs, las impurezas que surgen de la interacción API-excipiente durante la formulación, las im-purezas de metabolitos, las varias metodologías analíticas para medir los niveles de impurezas, y las medidas para controlar las impurezas.

Impurezas quirales
Las impurezas pueden estar presentes en los enantiómeros de los compuestos quirales. Las diferencias en los perfiles farmacológicos y toxicológicos han sido observadas con las impurezas quirales in vivo (14, 15). La significancia de la pureza estereoquímica puede ilustrarse con el formoterol, un agonista selectivo del adrenorreceptor β2 (16). Este com-puesto contiene dos centros quirales. Las investigaciones iniciales indicaron que la actividad del agonista β2 reside en el estereoisómero con la configuración absoluta (R, R) con un orden clasificatorio de potencia (R, R) > (R, S) > (S, S) > (S, R). La investigación subsiguiente reportó una diferencia mucho mayor con el cociente eudísmico R, R/S, SS que se incrementa desde 50 hasta 850 cuando la impureza del eutómero en el diastereómero se redujo desde aproximadamente 1.5% hasta < 0.1% (17). Pueden encontrarse ejemplos similares de isómeros estereoquímicos en los fármacos estereoespecíficos del (S)-enantiómero del α-metildopa, picenadol, (R)-sopromidina, (+)-(S)-apomorfina, y sertraline (18-24).

Otro ejemplo es el maleato de asenapina, un antipsicótico que pertenece a la clase de pirroles dibenzo-oxepino. Con base en su farmacología de receptor, se piensa que la efi-cacia está mediada por su actividad antagonista sobre los receptores de la dopamina (D)-2 y la serotonina (5-HT)-2A (25). La asenapina muestra isomerismo geométrico y es un racemato de (+) y (-) enantiómeros. Ésta muestra afinidades de enlace comparables, lo que significa que la trans-asenapina mostró mayor afinidad en los receptores D4 que la (+)/cis-asenapina (26).

Se han observado diferencias en los perfiles farmacológicos y toxicológicos con impurezas quirales in vivo, sugiriendo que las impurezas quirales deben ser cuidadosamente monitoreadas. Aunque el desarrollo de fármacos quirales como simples estereoisómeros es un esquema que se prefiere, debe dárseles consideración a los estereoisómeros que no se quieren, los cuales pueden estar presentes como impurezas o degradantes en la sustancia farmacéutica o producto farmacéutico o ser generados a través del metabolismo en los sistemas biológicos. Las impurezas quirales en las muestras farmacéuticas pueden presentarse como productos colaterales del proceso de síntesis como resultado de una inversión de los centros quirales debido a degradación química de la sustancia farmacéutica o ambos. De manera similar, la inversión del centro quiral puede ocurrir in vivo como resultado del metabolismo, de la degradación química o de ambos.

Las guías sobre el desarrollo de compuestos quirales son publicadas por las autorida-des regulatorias alrededor del mundo, pero éstas pueden ser generales y dejar espacio a la interpretación. Los problemas involucrados en el desarrollo de fármacos quirales son complejos, y es necesario un esquema coordinado entre los muchos grupos de IyD. Un esquema multidisciplinario sirve como guía para el desarrollo de compuestos quirales coordinando los esfuerzos de investigación en las varias fases del desarrollo (22-36).


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