Modelo multifactorial no lineal para el análisis de estabilidad acelerada y predicción

Existen muchos casos de estabilidad no lineal tales como la disolución, los lixiviables y la humedad. Poder modelar estos procesos no lineales es crucial para el apropiado desarrollo del fármaco, Adicionalmente al modelado no lineal general, existen múltiples factores que pueden influir la curva no lineal. La siguiente es una lista de factores que pueden impactar las asíntotas, la tasa de crecimiento y el punto de inflexión de una curva:

• Temperatura y humedad del almacenamiento en estabilidad
• Tamaño de partícula
• pH
• Cantidad de un excipiente
• Condiciones del proceso y/o puntos de ajuste
• Materiales de empaque/método

Diseño del estudio
El apropiado diseño de experimentos para la recolección de datos y el aislamiento de la curva es crucial para la construcción de modelos no lineales. La Figura 1 ilustra los factores que deben todos estar elevados al cuadrado con relación a todos los otros factores y tener correlación cero entre sí. Para este ejemplo de disolución de tabletas, se midieron múltiples puntos de tiempo (minutos), múltiples condiciones de almacenamiento (temperatura), múltiples tamaños de partícula de la sustancia farmacéutica, y múltiples semanas. El por ciento de disolución fue la respuesta de interés.

Método de análisis
El siguiente es un procedimiento paso por paso para el modelado de la estabilidad no lineal y la determinación de la caducidad.

Paso 1. Medir los datos en múltiples períodos de tiempo, utilizando múltiples tamaños de partícula y a múltiples temperaturas. Generar una gráfica de los datos para visualizar la relación de las curvas con el tiempo (25-10-0: 25=Temperatura, 1=Tamaño de Partícula, y 0=Días) (ver Figura 2)



Paso 2. Ajustar cada curva individualmente. En este ejemplo, cada curva de disolución se ajustó utilizando una curva de logística con 4 parámetros (4PL). Los 4 parámetros son: asíntota superior, asíntota inferior, punto de inflexión, y pendiente de la curva de disolución. La R cuadrada debe ser alta (típicamente por arriba de 0.95) y el error RMSE debe ser bajo para cada curva. Deben checarse los aberrantes utilizando los residuales. Guardar los parámetros de la curva. En este ejemplo, hay cuatro parámetros, asíntota superior, asíntota inferior, tasa de crecimiento (pendiente) y punto de inflexión (ver Figura 3).

Paso 3. Guardar los parámetros de la curva y los factores que los influyen en una tabla. Para este ejemplo, la tasa de crecimiento y el punto de inflexión son los coeficientes que pueden cambiar más con base en los factores en consideración. Las asíntotas superior e inferior no son de preocupar para este problema ya que todas las curvas tienen asíntotas inferiores similares y asíntotas superiores similares, aunque las asíntotas superior e inferior podrían ser importantes para otros problemas, por lo que generalmente es mejor modelar todos los parámetros de la curva (ver Figura 4).

Paso 4. Ajustar los parámetros de la curva con una regresión multivariada de mínimos cuadrados. La tasa de crecimiento, la pendiente del ajusta 4PL, y el punto de inflexión son lo más importante ya que el punto de inicio de la disolución y la asíntota superior son esencialmente los mismos para todas las curvas. Los efectos principales y los modelos de interacción generalmente trabajan mejor y pueden usarse los valores de p y las pruebas de F para evaluar cada término del modelo (ver Figura 5).

Paso 5. Guardar la ecuación del modelo de parámetros multivariado. Un ejemplo del modelo del punto de inflexión está en la Ecuación 1.

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