Predicción de un desempeño significativo del proceso

De acuerdo a la ICH Q8, el objetivo del desarrollo farmacéutico es diseñar un producto de calidad y diseñar su proceso de manufactura para entregar consistentemente ese producto de calidad. Este enfoque es porque la calidad no puede ser probada en los productos: la calidad debe construirse por el diseño. Este concepto de calidad por diseño es a duras penas revolucionario. Los controles de diseño para los dispositivos médicos abordan específicamente la importancia de cómo un diseño por adelantado impacta el desempeño de calidad del dispositivo en manos de un paciente. En otro ejemplo, el proceso aséptico no depende únicamente del uso de la prueba de esterilidad en el punto final, sino en el diseño del equipo y las instalaciones y en el control de procesos y del personal. Cualquier ingeniero de validación se da cuenta rápidamente que una pieza de equipo que no está diseñada para calificación es difícil, si no imposible, de calificar. Los procesos de manufactura del producto farmacéutico no son diferentes; un proceso debe estar diseñado desde el principio para producir producto de calidad.

La primera etapa de la guía de validación de proceso de la FDA es el diseño del proceso, y su propósito es definir un proceso y sus controles necesarios para producir de manera confiable un producto de calidad (es decir, una estrategia de control de proceso). La segunda etapa es la calificación del proceso; su propósito es confirmar que el proceso, como fue diseñado (en la Etapa 1) con su estrategia definida de control de proceso, no sólo producirá un producto de calidad durante lo que dure la calificación, sino también reproducibilidad continua para esto en el futuro. Este artículo explora cómo usar los datos generados durante el diseño del proceso para establecer criterios de aceptación significativos y estadísticamente confiables para la calificación del desempeño del proceso (PPQ, por sus siglas en inglés) en la Etapa 2.

Especificaciones y criterios de aceptación
Para los usuarios de la guía de validación de procesos, el centro ha estado principalmente en la justificación del número de lotes (ya que tres lotes pueden o no pueden ser suficientes) y como implementar un muestreo mejorado con “confianza estadística de calidad tanto dentro del lote como entre los lotes (1).” Ya no se requiere más que los parámetros críticos de proceso (CPP) sean probados en los extremos de sus rangos de operación durante la PPQ; estos límites han sido justificados a través de datos de la evaluación de riesgos realizada durante el diseño del proceso. Se ha puesto menos esfuerzo dentro de la determinación de criterios de aceptación bien definidos para la PPQ. En la mayoría de los casos, los criterios de aceptación son los límites de la especificación y los límites de control de proceso para la liberación del producto final. La PPQ puede tener más lotes; La PPQ definitivamente tiene más muestras para ser analizadas. Para estos casos, sin embargo, la calificación del proceso sólo requiere que cada lote de la PPQ pase sus especificaciones del producto final y los límites de control en proceso sin ningún criterio de aceptación adicional.

Existen varios defectos con este enfoque. El primero es una mentalidad de “poste de la portería”. En tanto que el producto esté dentro de los límites de la especificación (los postes de la portería), la calidad es buena; si el producto está fuera de los límites, la calidad es mala. Para aquéllos entrenados en los conceptos de Six Sigma y Lean Manufacturing, la pérdida de calidad está mejor descrita como una Función de Pérdida de Taguchi (Taguchi Loss Function) en donde la calidad se reduce gradualmente (o la pérdida de calidad se incrementa) como el resultado para que el atributo de calidad se aleje de su objetivo pretendido. La mejor calidad se encuentra tan lejos del límite de la especificación como es posible (es decir, tan cerca del valor objetivo como es posible). El producto cerca del límite de la especificación no es “bueno” sino más bien “escasamente aceptable.” El objetivo debería ser diseñar procesos que puedan lograr la mejor calidad para los clientes y los pacientes.

El segundo defecto proviene de la comprensión de la relación estadística entre una población (el lote o el grupo de lotes) y una muestra de esa población (el material analizado). Uno puede analizar un grupo de muestras y determinar una media de la muestra (el promedio de las muestras analizadas) e inferir estadísticamente el valor de la media de la población (la media verdadera del lote, la cual se desconoce). Cuando la media de la muestra está en el borde, pero todavía dentro del límite de la especificación, el lote se acepta. La variación de la muestra (y la variación del análisis) puede ocurrir, sin embargo, de manera que existe la probabilidad de que un segundo muestreo pudiera, de hecho, estar fuera de la especificación. De hecho, este caso es sólo improbable cuando se ha determinado que el lote es extremadamente uniforme.

El tercer defecto proviene de la creencia de que un producto de calidad (que pasa las especificaciones del producto por el número de lotes de PPQ) significa un buen proceso. Ciertamente, es necesario que los lotes de PPQ produzcan producto de calidad (pasa las especificaciones). Los malos procesos, sin embargo, también pueden hacer buen producto; la diferencia es que los malos procesos son poco confiables e impredecibles. Las especificaciones del producto están diseñadas para juzgar la calidad, seguridad, eficacia, identidad y potencia del producto. Las especificaciones definen lo que el paciente necesita y están por lo tanto descritas como “la voz del cliente.” Los procesos tienen que ser juzgados por qué tan previsiblemente producirán ese producto de calidad. Los conceptos estadísticos tales como el control estadístico (datos pronosticables que están normalmente distribuidos) y la capacidad de proceso (mediciones de la media del proceso y la variación con relación a los límites de la especificación) están descritos como “la voz del proceso.” Para evaluar el proceso así como el producto durante la PPQ, son necesarios criterios de aceptación, además de los límites de la especificación.

Vinculación de la Etapa 1 y Etapa 2
El resultado del diseño del proceso (Etapa 1) es un proceso definido de manufactura comercial con una estrategia de control de proceso para asegurar la calidad del producto. La calificación del proceso (Etapa 2) es la calificación del proceso que demuestra que la estrategia de control del proceso puede producir de manera reproducible un producto de calidad. De acuerdo a la guía de validación del proceso de la FDA (1), la Etapa 2 “confirmará el diseño del proceso” y asegurará que el proceso “se comporta según lo esperado.” Para que un proceso de comporte según lo esperado, necesita ser reproducible y, por lo tanto, pronosticable. Para complicar la evaluación de previsibilidad, los procesos de manufactura son raramente determinísticos. En un proceso determinístico, todas las entradas al proceso son fijas de manera que puede calcularse un resultado exacto del proceso. Los procesos en la vida real son probabilísticos y están afectados por numerosos factores aleatorios. Aun así, cuando un proceso está en control estadístico, el resultado del proceso tendrá distribuciones de datos pronosticables siendo la distribución normal la más común.

El trabajo primario en la etapa de diseño del proceso es comprender las relaciones entre los CPPs (y atributos críticos del material [CMAs]) y los resultados del proceso (los atributos de calidad). Estas relaciones pueden derivarse de los modelos del espacio de diseño producidos utilizando diseño de experimentos (DOE), primeros principios o conocimiento previo de las operaciones unitarias existentes y equipo de proceso. La colecta y el análisis estadístico de los datos del diseño del proceso deberían considerar la necesidad eventual de usar estos datos para soportar los criterios de aceptación de la PPQ.

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