Entrega transdérmica de vacunas y proteínas terapéuticas

Kris J. Hansen

Los recientes avances en el desarrollo de nuevas opciones de entrega transdérmica buscan mantener las características de la entrega transdérmica que aprecian los pacientes, incrementando mientras tanto el número de compuestos que pueden ser entregados. El autor revisa los avances en tecnología que podría permitir pronto la entrega transdérmica de dos de las clases de fármacos de más rápido crecimiento en el mercado farmacéutico – las vacunas y las proteínas terapéuticas, y describe sus ventajas terapéuticas potenciales.

Los beneficios y desventajas asociados con la entrega transdérmica tradicional son bien conocidos. La entrega transdérmica es popular con los pacientes; es cómoda, conveniente de usar y no intimidatoria. Desafortunadamente, los parches transdérmicos pasivos son compatibles con un número relativamente pequeño de fármacos, todos los cuales son pequeñas moléculas y de baja solubilidad en agua. Los avances recientes en el desarrollo de nuevas opciones de entrega transdérmica buscan mantener las características de la entrega transdérmica que los pacientes aprecian, incrementando mientras tanto el número de compuestos que pueden ser entregados. Dos de los segmentos de crecimiento más rápido en el mercado farmacéutico, vacunas y proteínas terapéuticas, han sido puestos en la mira para la entrega transdérmica, y pueden haber ventajas terapéuticas asociadas con la ruta de entrega transdérmica para ambos.
Estructuralmente y fisiológicamente, la piel es una parte importante del sistema inmune, proveyendo la defensa en la línea del frente contra varios asaltos ambientales. En particular, la piel de los mamíferos es una barrera dinámica que existe en una variedad de densidades, texturas y capas para negociar con los estímulos externos. La capa más superior de la piel, la epidermis, está cubierta por el stratum corneum, una capa de células semejantes a placas, planas, conocidas como queratinocitos. Estas células evitan la deshidratación y proporcionan una barrera física y química para el mundo exterior, protegiendo los tejidos subyacentes de las partículas, bacterias y virus. Vencer las propiedades de barrera del stratum corneum ha consistido, históricamente, en uno de los retos más significativos para la entrega transdérmica de compuestos solubles en agua tales como las proteínas, péptidos y vacunas. La epidermis, que carece de estructura microcirculatoria, varía en espesor desde aproximadamente 20 – 100 µm (1-3).
La dermis, que yace por debajo de la epidermis, se caracteriza algunas veces por tener una sección superior (la dermis papilar) y una sección inferior (la dermis reticular); en conjunto, la dermis es de alrededor de 1.3 – 3 mm de espesor (1, 4). La dermis contiene una red de fibras de colágeno así como un plexo superior e inferior tanto de vasos sanguíneos como de vasos linfáticos. La dermis, en general, y la porción superior de la dermis, en particular, tiene la mayor densidad de los capilares linfáticos en el cuerpo (3, 5-7). La dermis es el sitio principal de intercambio de fluidos entre la sangre, los capilares linfáticos y el fluido intersticial (2).

Entrega transdérmica de vacunas
Dentro de la epidermis y la dermis, la piel proporciona protección inmunológica al cuerpo. La piel alberga células especializadas tanto en la epidermis (Células de Langerhans, CL) como en la dermis (células dendríticas dérmicas, CdD) (8, 9); estas células con un componente importante del sistema inmune y no se encuentran en ninguna otra parte del cuerpo. Colectivamente, estas células especializadas actúan como centinelas, sondeando los alrededores en busca de señales de amenazas inmunológicas. Éstas son capaces de procesar los antígenos microbianos y finalmente migrar dentro de los capilares linfáticos a los nódulos linfáticos, iniciando una respuesta inmune que puede ser más rápida y más fuerte que la generada en respuesta a la misma cantidad de antígeno administrado vía una inyección intramuscular. Aunque las CLs constituyen sólo el 2% de las células en la epidermis, éstas son relativamente grandes y sus largas dendritas se estiran a través de la epidermis para formar una apretada red que efectivamente captura contrincantes de partículas o macromoléculas (ver Figura 1).


Figura 1: Las células de Langerhans de la epidermis humana (teñidas en rojo) se distribuyen aleatoriamente en la epidermis. Sus largas dendritas aseguran la detección de invasores extraños.

Las células dendríticas dérmicas juegan un papel similar en la dermis. Con la captura del antígeno, tanto las CLs como las CdDs se dirigen a los nódulos linfáticos secundarios a través del drenado de los capilares linfáticos para iniciar una respuesta inmune (5). Una excelente revisión del mecanismo de inmunización intradérmica está reportada por Nicolas y Guy (2).
El potencial para apalancar este especializado sistema para alcanzar una respuesta inmune acentuada a través de la entrega de vacunas transdérmicas ha sido reconocido por décadas. En una publicación de 1932, Tuft et al. describieron un estudio clínico humano que demostró el potencial de la entrega transdérmica para proporcionar una respuesta acentuada de los anticuerpos a la vacuna tifoidea. El estudio mostró que una respuesta de los anticuerpos, a la par con la respuesta medida después de la entrega intramuscular (IM) o subcutánea (SC), requería sólo la séptima parte de antígeno cuando se entregaba de manera intradérmica (10).
Desde ese entonces, muchos otros han explorado y desarrollado los beneficios potenciales asociados con la entrega intradérmica de vacunas. De interés particular es un estudio del 2004 en que los investigadores estudiaron la eficacia de la vacuna de influenza administrada intradérmicamente. Los resultados mostraron que puede lograrse una respuesta inmune equivalente o superior a la observada con la administración IM con la entrega transdérmica utilizando sólo un quinto de la cantidad de vacuna (11). Este potencial de economía de dosis es particularmente atractivo para la Organización Mundial de la Salud (OMS) y para los fabricantes de vacunas ya que los gobiernos contemplan cómo manejar la perpetua escasez de vacuna y cómo proveer la adecuada protección a los civiles contra la influenza pandémica (8).
Un reporte del 2009 publicado por la OMS provee un resumen de los estudios de vacunación intradérmica en humanos que han sido realizados (8). Los resultados están categorizados por datos que demuestran estudios de entrega intradérmica que proporcionan superioridad de dosis, equivalencia de dosis o inferioridad de dosis cuando se comparan con las rutas de administración convencionales. También se da un resumen de los estudios clínicos clave (2).