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Desarrollo y comercialización de una novedosa tecnología para tabletas de liberación modificada
Los autores describen la ruta desde el desarrollo a la comercialización de una técnica de liberación modificada.
Investigación arbitrada: Formulación
Kevin D. Altria y James Taylor
GlaxoSmithKline recientemente desarrolló una novedosa tecnología para la formulación de tabletas de liberación modificada. Comercializada como DiffCORE, la tecnología combina el uso de aperturas que están excavadas mecánicamente en tabletas con recubrimiento pelicular funcional, con matrices tradicionales de polímero que controlan el mecanismo de erosión del núcleo y la difusión. Los autores describen la ruta desde el desarrollo hasta la comercialización de este esquema de liberación modificada.
Existe un número de esquemas para desarrollar una formulación de liberación modificada (LM), la cual incluye matrices tradicionales de polímeros, como la matriz de hipromelosa (1), y matrices multicapas más complejas con o sin excipientes funcionales adicionales (2). Hay beneficios y restricciones para cada esquema, los cuales incluyen requerimientos de tecnología y aplicabilidad para el tipo de fármaco/rango de concentración. Recientemente se ha desarrollado y comercializado un nuevo esquema de LM por parte de GlaxoSmithKline (GSK) bajo el nombre comercial DiffCORE. Este artículo describe el esquema de LM, su desempeño in vivo, in vitro y comercial industrial, y los beneficios potenciales del esquema.
¿Cuál es el respaldo para el esquema de LM y su desarrollo tecnológico?
El esquema involucra el uso de excavación mecánica de tabletas con recubrimiento pelicular funcional (ver Figura 1) para formar aberturas de tamaño y posición conocidos en el recubrimiento pelicular. La velocidad de liberación del fármaco puede ser modificada y controlada a través de la alteración del área de superficie expuesta y de la composición del núcleo de la tableta. La manufactura de las tabletas utiliza operaciones unitarias de manufactura estándar (es decir, mezclado, granulación y compresión). La formulación del núcleo y el proceso de manufactura impactan el desempeño del producto final como lo haría en cualquier dosis sólida tradicional.
GSK adquirió una patente original en 1993, la cual utilizaba un recubrimiento pelicular basado en etilcelulosa. Aunque este recubrimiento pelicular era un recubrimiento semipermeable, cuando se usa en el proceso DiffCORE, se comporta esencialmente como una barrera impermeable. El recubrimiento retarda la liberación del API de la mayoría del área superficial del núcleo. Las aberturas en el recubrimiento mantienen la velocidad de liberación del API del núcleo a lo largo del tracto gastrointestinal completo. Se encontró que este esquema es adecuado para compuestos que tienen alta solubilidad, principalmente ácidos débiles. Las bases débiles, que en ese tiempo formaban una gran parte del portafolio de LM, se encontró que exhibían liberación reducida al dejar el entorno gástrico debido a la reducción de solubilidad producida por el pH y por lo tanto en la disponibilidad.
Utilizando experimentos dirigidos, se desarrolló un nuevo sistema de recubrimiento pelicular, el cual permitía que se usara la tecnología con bases débiles (3). El incremento en los potenciales productos que podían beneficiarse del nuevo sistema de recubrimiento pelicular provocó más inversión de tiempo y recursos para explorar completamente las capacidades de esta tecnología.
El nuevo sistema de recubrimiento desarrollado fue un recubrimiento pelicular entérico basado en la investigación previa con diferentes agentes antiadherentes. Para las bases débiles, este recubrimiento inicialmente retarda la liberación del material activo a las aberturas excavadas mientras está dentro del entorno gástrico de alta solubilidad. Al llegar al mayor pH de los intestinos, el recubrimiento se disocia y se vuelve soluble. La disolución del recubrimiento incrementa el área de superficie expuesta del núcleo, lo cual incrementa la disponibilidad de la sustancia farmacéutica expuesta, compensando así la solubilidad reducida. Haciendo uso de técnicas de matriz de polímero establecidas, el núcleo está formulado para asegurar que se mantenga una velocidad de liberación controlada.
Se han hecho más mejoras para compuestos específicos, dependientes de la farmacodinamia del producto. El uso de un núcleo bi-capa permite la combinación de una capa de liberación inmediata (LI) y una capa de LM. La capa de LI reduce el tiempo para alcanzar la dosis mínima terapéutica para el paciente mientras que la capa LM proporciona una dosis de mantenimiento. Este esquema bi-capa puede obviamente extenderse a productos combinados aunque esto no se ha ensayado hasta ahora (4). GSK tiene varios productos que utilizan esta tecnología en desarrollo en diversas etapas clínicas, siendo el Lamictal XR (lamotrigina) el primer producto comercialmente disponible en el mercado.
¿Cómo la tecnología se volvió comercializada?
Hubo varios aspectos que requirieron alinearse para que esta tecnología madurara. El más fundamental fue la dirección o necesidad inicial de usar una tecnología. Sin esto, había poco interés en invertir sumas potencialmente grandes de dinero con el riesgo de que no hubiera retorno. El segundo aspecto fue tener compuestos que funcionaran, de otra forma los recursos asociados con la tecnología no sólo no agregaban valor sino que eran costosos en un ambiente de presupuesto apretado. El uso de compuestos de desarrollo, por necesidad, para manejar un desarrollo de tecnología, amarra íntimamente los dos procesos en términos de riesgo –tanto la posibilidad de que el proceso no sea técnicamente viable para hitos específicos, como el potencial de que un compuesto no avance reduciendo el compromiso del lado de la tecnología. El aspecto final fue que había un claro intento estratégico en el desarrollo de plataformas comerciales que entregaran un rápido desarrollo sobre un amplio rango de compuestos activos.
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