Deficiencias comunes en las solicitudes abreviadas de nuevos Fármacos (ANDA)

Parte 1: Sustancia Farmacéutica

Aloka Srinivasan y Rober Iser

Los líderes de grupo de la Oficina de Fármacos Genéricos de la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA proporcionan un panorama general de deficiencias comunes citadas a lo largo de la sección de Química, Manufactura y Controles de las solicitudes abreviadas de nuevos fármacos (ANDAs). Los revisores pretenden apoyar a los patrocinadores del ANDA para darle calidad a sus sometimientos clarificando los componentes de las solicitudes.

La carga de trabajo siempre en aumento en la Oficina de Fármacos Genéricos (OGD) dentro del Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos (CDER) de la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA ha llevado a la oficina a desarrollar un número de estrategias para agilizar el proceso de revisión. Una de tales estrategias fue la introducción del Resumen Global de Calidad de la Revisión Basado en Preguntas (QBR-QOS. Otra estrategia involucra solicitarle a los patrocinadores de solicitudes de nuevos fármacos (ANDAs) que entreguen un Reporte de Desarrollo Farmacéutico con su solicitud.
     El QbR es una plataforma para la implementación de las CGMPs Farmacéuticas del CDER para el Siglo XXI: Una Estrategia Basada en el Riesgo y un trampolín a la calidad por diseño (QbD). También le da a los patrocinadores la oportunidad de discutir el desarrollo de su producto. El resumen del reporte en el QbR-QOS puede ser referenciado por los revisores como una visión general del ANDA antes de que revisen la solicitud completa (es decir, el cuerpo de los datos). La información adecuada proporcionada en el QbR-QOS y el Reporte de Desarrollo Farmacéutico reduce el tiempo de evaluación de la solicitud, minimiza los errores de transcripción y ayuda en todos los niveles del proceso de revisión (primario, secundario y terciario).
     También, mediante la búsqueda de respuestas de los patrocinadores a las cuestiones críticas con respecto a la calidad de su producto farmacéutico, el QbR ha ayudado a reducir el número de deficiencias citadas para una solicitud. Este proceso de conocimiento compartido ha mejorado la calidad global de la revisión. Sin embargo, no se ha cumplido la expectativa de la Oficina de Fármacos Genéricos (OGD) porque las solicitudes están siendo sometidas con mínimas justificaciones en el establecimiento de la calidad del producto. A pesar de los esfuerzos de la OGD, el número de enmiendas sometidas en respuesta a las cartas de deficiencia de la FDA, sigue siendo sorprendente.
     Con esto como prólogo, están por llegar una serie de artículos en un esfuerzo por ser más transparente y para apoyar a los patrocinadores a someter solicitudes con justificaciones adecuadas para especificaciones, controles en proceso, selección de formulación, diseño del producto y procesos de manufactura de sustancias farmacéuticas y productos farmacéuticos (SF y PF). Nuestra experiencia muestra que teniendo la justificación en el sometimiento original se reduce el número de deficiencias y se proveen garantías a la agencia de la capacidad del patrocinador para fabricar productos farmacéuticos de alta calidad.
     Estos artículos intentarán clarificar el intento y la criticidad de algunas de las deficiencias comunes citadas a lo largo de la porción de Química, Manufactura y Controles (CMC) de los sometimientos ANDA. Los patrocinadores pueden utilizar esta información para crear calidad en sus sometimientos. Como respaldo para este trabajo, los autores han examinado una muestra representativa de cartas de deficiencia emitidas por cada grupo químico dentro del OGD en los últimos seis meses. Las deficiencias examinadas fueron citadas para ANDAs sometidos en el formato del QbR-QOS. Sin embargo, este artículo no pretende ser una discusión de todas las deficiencias comunes en los ANDAs. El artículo se concentra exclusivamente en las porciones de la sustancia farmacéutica de los sometimientos del ANDA utilizando el Documento Técnico Común (CTD) y el formato QbR como guía. Para una lista parcial de algunas deficiencias comunes relacionadas con la sustancia farmacéutica, ver el recuadro “Ejemplos de deficiencias comúnmente citadas relacionadas con la sustancia farmacéutica.”
     Un área que no se ampliará en este artículo es la deficiencia común de que el Expediente Maestro del Fármaco (DMF) es inadecuado y, como tal, el patrocinador del ANDA no deberá responder hasta que se le haya informado que las deficiencias del DMF han sido atendidas. La deficiencia por sí misma es más clara y su criticidad es obvia ya que la sustancia farmacéutica es el ingrediente clave en el producto. Sin embargo, una recomendación a los patrocinadores del ANDA es que “hagan su tarea” cuando selecciones un socio del DMF y que estén conscientes de la información disponible para ellos con respecto a la caracterización, propiedades, pureza y metodología de la sustancia farmacéutica así como la historia regulatoria del poseedor del DMF así como la historia regulatoria del titular del DMF. La próxima guía de la Conferencia Internacional de Homologación (ICH) Q11 sobre sustancias farmacéuticas debe ser clara tanto para los titulares del DMF como para los patrocinadores del ANDA con respecto a los aspectos críticos de la sustancia farmacéutica. Schwartz aporta otro recurso útil con respecto a la información crítica a ser recabada del DMF referenciado (1).
     Un segundo tópico no discutido en este artículo es el tema del polimorfismo. Éste es nuevamente una deficiencia citada con frecuencia en donde al patrocinador del ANDA se le ha solicitado incluir información y un control para la identidad polimórfica y su impacto en el desempeño del producto farmacéutico. Se les recomienda enfáticamente a los patrocinadores abordar la criticidad de los controles del polimorfismo en la sustancia farmacéutica y/o el producto farmacéutico con base en una evaluación de las características de la sustancia farmacéutica, la formulación propuesta, el proceso de manufactura propuesto y su impacto en el desempeño del producto. Para más detalles acerca de la significancia del polimorfismo en los ANDAs, por favor referirse a las siguientes publicaciones (2, 3).