Evaluación de la limpieza de superficies usando un enfoque basado en riesgos

En 2011, la FDA emitió una normativa revisada de validación de procesos que introdujo un concepto conocido hoy como el modelo de ciclo de vida del producto (4). Este modelo separa los diversos pasos y actividades de validación en tres etapas: diseño del proceso, calificación del proceso y verificación continua del proceso. Desde entonces, el modelo de ciclo de vida se ha convertido en el "estándar de oro" para todos los tipos de procesos, incluida la validación de limpieza; proporciona una mejor comprensión del diseño y la supervisión del proceso de limpieza (ver Figura 1), y en consecuencia, asegura un programa de validación de limpieza más robusto.

Junto con el enfoque del ciclo de vida del proceso, la FDA y la Conferencia Internacional de Armonización (ICH, por sus siglas en inglés) emitieron otras normas que incluyen los conceptos de calidad por diseño (QbD, por sus siglas en inglés), gestión de riesgos y tecnología analítica de procesos (PAT, por sus siglas en inglés) (5, 6). El objetivo de normas es promover una mejor comprensión de productos y procesos, crear calidad en la fabricación y proporcionar la base para la mejora continua de productos y procesos. La Figura 2muestra la correlación entre estos documentos y el modelo del ciclo de vida. En consecuencia, el modelo de ciclo de vida pone más atención en la comprensión del proceso y su diseño, así como el monitoreo continuo de la operación para garantizar los resultados deseados. En comparación, el antiguo enfoque de validación puso la mayor parte de los esfuerzos en calificar el proceso en lugar de entenderlo.





Dentro de las GMP de la industria, a limpieza es un proceso crítico destinado a prevenir o, en términos más modernos, reducir el riesgo de contaminar el producto siguiente con residuos indeseables que puedan afectar la seguridad del paciente. Por esa razón, es importante establecer la conexión correcta entre el muestreo del volumen de enjuague y/o la inspección visual para la limpieza de la superficie. Reducir el riesgo requiere una buena comprensión del proceso de limpieza. Se deben considerar algunos aspectos del modelo de ciclo de vida para asegurar que la limpieza de la superficie no solo sea factible y consistente, sino que también se relacione con la seguridad del paciente. La Figura 3 muestra un diagrama de flujo que ayuda a cerrar la brecha entre el muestreo y la limpieza de la superficie, lo cual se analizará con más detalle.

Revisar el diseño de ingeniería y las pruebas de cobertura
Para garantizar que las recomendaciones de limpieza se puedan ampliar con éxito a partir de experimentos a escala de laboratorio, debe considerarse el diseño del equipo del proceso. Para aplicaciones automatizadas de limpieza fuera del sitio (COP, por sus siglas en inglés) y limpieza en sitio (CIP), es importante revisar la cobertura y la velocidad del flujo en reactores y tuberías, la capacidad de drenaje de las soluciones de lavado y enjuague, el acabado de las superficies y los materiales de construcción (7-9).

Los dispositivos de pulverización deben cubrir todas las superficies que están destinados a limpiar. Estos tipos de dispositivos pueden ser fijos o dinámicos. La prueba de riboflavina (vitamina B2) usando 0.2 g/L de vitamina B2 y una luz ultravioleta (UV) asegura que el dispositivo aspersor brinde cobertura total durante los pasos de lavado y enjuague. Para tanques verticales, la velocidad de flujo de un dispositivo de pulverización estático debe ser de aproximadamente 2.5-3 galones por minuto por cada pie del diámetro interno del tanque (10). Las inserciones de los vasos como agitadores, sondas y deflectores pueden ser difíciles de limpiar en sitio y, por lo tanto, las pruebas de cobertura se vuelven más cruciales para el diseño de una limpieza exitosa.

Las velocidades de flujo en la tubería son importantes para la cobertura adecuada de las soluciones, ya que pueden proporcionar un flujo turbulento. La velocidad de flujo en la tubería debe ser de cinco pies por segundo (aproximadamente 1.5 m/s) para evitar que el aire quede atrapado en los codos verticales. Deben minimizarse los tramos muertos y se prefiere una relación diámetro-longitud menor o igual a 1.5. Los tramos muertos también deben orientarse en ángulo para permitir una cobertura y un drenaje completos durante el lavado y el enjuague.

El drenaje de la solución de lavado y enjuague también es importante. La agrupación en reactores y tuberías puede conducir al florecimiento de microorganismos, formación de biopelícula y arrastre de residuos de otros procesos y agentes de limpieza. La mezcla de la solución de drenaje puede reducir la deposición de residuos en las paredes laterales. Los tanques horizontales y las superficies de equipos y tuberías, deben tener una inclinación de 1/8-1/16 pulgadas por pie cuadrado (3.6-1.8 cm por metro cuadrado) para permitir un drenaje completo. 

Los materiales de construcción preferidos en la industria farmacéutica son acero inoxidable 304 y 316L. Otros materiales de construcción se utilizan en toda la industria. La selección de materiales debe basarse tanto en el proceso de fabricación como en el procedimiento de limpieza requerido para reducir la cantidad de residuos a niveles seguros. La rugosidad de la superficie, así como otros materiales de construcción en uso, deberan incluirse en los estudios de laboratorio para garantizar que dichos niveles no tengan un impacto adverso en la limpieza y recuperación de residuos.





Agente de limpieza y selección del método analítico
Los agentes de limpieza deben seleccionarse con base en estudios de laboratorio que simulen el terreno del proceso, su condición y el método de limpieza utilizado, así como la realización de una calificación del proveedor y revisión del soporte técnico. Se debe prestar más atención a la formulación, toxicidad, método analítico para residuos, capacidad para enjuague de los componentes, estabilidad de contenedores cerrados y abiertos y la garantía de que el producto se fabricará de manera uniforme durante la vida útil del producto, que a menudo equivale a décadas para agentes de limpieza destinados a aplicaciones de GMP. Se encuentran disponibles varias opciones de agentes de limpieza, que incluyen agua, solventes, productos químicos básicos y formulaciones de agentes de limpieza (11). Las formulaciones de agentes de limpieza son mezclas de estos últimos componentes que ayudan a mejorar el desempeño de limpieza incorporando varios mecanismos de limpieza en la solución. La Tabla I enlista diferentes componentes utilizados en el diseño de agentes de limpieza (12).

Se utilizan diversos métodos analíticos para detectar ingredientes activos, degradación de productos biológicos, carga biológica, nivel de endotoxinas y residuos del agente de limpieza. La selección puede basarse en múltiples factores, incluidos el analito de interés, los recursos analíticos disponibles, facilidad de enjuague y riesgo de arrastre.

La facilidad de enjuague de un agente de limpieza es crucial para demostrar que los componentes dentro de la formulación se enjuagan libremente desde la superficie con agua. Si los componentes dentro de la formulación se enjuagan a velocidades similares, entonces se pueden usar métodos no específicos, como conductividad o TOC, o métodos específicos, como la cromatografía líquida de ultra alta resolución (UHPLC) (13, 14). Si los componentes no se enjuagan a velocidades similares, entonces es importante identificar y establecer límites residuales basados en el último componente en enjuagarse. Consultar la Figura 4para comparar los resultados de enjuague con diversos métodos analíticos para monitorear componentes dentro de una formulación de agente de limpieza (13).

Los agentes de limpieza utilizados para las superficies de contacto con el producto deben tener disponible información de toxicidad, lo cual es importante para determinar las concentraciones seguras de los residuos del agente de limpieza. La toxicidad de los componentes es importante, especialmente si son los últimos en enjuagarse de la superficie o si muestran toxicidad mutagénica, reproductiva, carcinogénica, del desarrollo o crónica. En el caso de agentes de limpieza, la suma de los componentes puede haber aumentado o disminuido la toxicidad en comparación con los componentes individuales, además, los datos de toxicidad del agente de limpieza deberán estar disponibles con los proveedores.





Limpieza de superficies
La capacidad de muestrear la limpieza de la superficie es la técnica preferida para demostrar que el equipo está listo para fabricar el siguiente lote de producto, un nuevo producto o continuar con el siguiente paso del proceso de fabricación. Sin embargo, las pruebas de superficie requieren una cantidad significativa de tiempo para: preparar el equipo para el muestreo; preparar y obtener herramientas de muestreo; muestrear las superficies; transportar las muestras para las pruebas; probar las muestras y revisar los resultados de las pruebas.

Además de la cantidad de tiempo requerida para el muestreo y las pruebas, hay asignación de mano de obra para muestreo y pruebas, a menudo programación entre múltiples departamentos y más importante, pérdida de tiempo que podría usarse para la fabricación o muestreo y pruebas de pasos críticos dentro del proceso de fabricación. La selección de sitios de muestreo y métodos de prueba y la recuperación del muestreo de superficie ayudará a reducir significativamente o incluso eliminar el muestreo de superficie de rutina para demostrar la limpieza de la superficie.

Selección de sitios de muestreo
La norma de GMP de la Unión Europea, anexo 15, sección 10.11, cita que los protocolos de validación de limpieza deben especificar o hacer referencia a las ubicaciones que se muestrearán, especificar el motivo para la selección de estas ubicaciones y definir los criterios de aceptación (15). Se debe preparar un plan de muestreo y pruebas documentado que describa: ubicación de las muestras (y justificación), número de muestras por ubicación, métodos de prueba de muestreo usados, agente humectante y área de superficie muestreada.

El uso de diagramas, como el ilustrado en la Figura 5, proporciona al operador un mejor panorama de las áreas de muestreo a enfocarse (16). También ayudan a comprender el razonamiento detrás de la selección del sitio de muestreo. Por ejemplo, la Figura 5, muestra el interior de un reactor con múltiples accesorios que reducen la cobertura proporcionada a través del dispositivo de aspersión (circunferencia superior) en un sistema de CIP. El área sombreada en el recipiente representa la interfase normal líquido-líquido del proceso, que a menudo es un área donde los sólidos se asientan en la superficie y forman un anillo similar a una espuma en las paredes.

Los sitios de muestreo deben definirse en función de la geometría y el diseño del equipo, los materiales de construcción, las áreas difíciles de limpiar y las ubicaciones que pueden tener un mayor riesgo de contaminar al producto (es decir, evaluación de riesgos), o pueden basarse en referencias históricas de equipos similares en sitio (es decir, puntos de referencia). La prueba de riboflavina utilizada para la calificación del dispositivo de aspersión en los sistemas de CIP también ayuda a identificar áreas que deben ser muestreadas debido a una cobertura limitada.

Ubicaciones de muestreo de superficie basadas en riesgos y pruebas realizadas
Se debe realizar una evaluación de riesgos para minimizar el número de sitios de muestreo. La Tabla II es un ejemplo de una lista de sitios de muestreo y factores de riesgo asignados.

También se debe realizar una evaluación de riesgos para minimizar el número de pruebas realizadas, como pruebas microbiológicas, de detergentes o de ingredientes activos. Por ejemplo, el TOC de un exudado puede ser capaz de demostrar la eliminación de un API de molécula grande, así como del agente de limpieza utilizado. Un único exudado analizado por UHPLC puede ser capaz de demostrar la eliminación de múltiples detergentes que se usan en pasos de lavado separados del procedimiento de limpieza (17). La aplicación de un fundamento científico basado riesgos puede reducir drásticamente el número de muestras tomadas, así como las pruebas realizadas.

Estudios de recuperación de muestreo de superficie
Se deben realizar estudios de recuperación de muestreo de superficie utilizando hisopos, toallitas húmedas o técnicas de muestreo directo como parte de la etapa de diseño para garantizar que las pruebas de la superficie puedan cumplir los criterios de aceptación predefinidos. El muestreo de superficies, debe definir el hisopo o la toallita usada, la ubicación de la superficie muestreada, el área de superficie muestreada, el material de construcción de la superficie, número y condición de los hisopos o toallas, condiciones de almacenamiento y estabilidad de la muestra, diluyente del hisopo o toalla y accesorios de muestreo; deben realizar la prueba analistas calificados. El estudio de recuperación del muestreo de superficie también debe considerar, si corresponde, la solución humectante del hisopo o toallita y varias concentraciones elevadas en la superficie. Las cantidades elevadas y el diseño de la prueba de recuperación de muestreo de superficie deben desafiar el muestreo y el procedimiento analítico.

El análisis de recuperación de diversos ingredientes farmacéuticos activos con hisopos, así como residuos de agentes de limpieza de un único sitio que usa varios materiales de construcción (incluidos metales, plásticos y elastómeros) avaló que el acero inoxidable podría usarse como superficie representativa para la recuperación por exudado (18). Forsyth, et al. agruparon factores de recuperación de 16 sitios, 29 materiales diferentes y cientos de muestras. El factor de recuperación reportado de una formulación de agente de limpieza alcalino, el detergente CIP 100, en 316 muestras de acero inoxidable fue del 93% (18).



Inspección visual
La inspección visual es importante para garantizar que el equipo se vea lo suficientemente limpio como para proceder con las pruebas analíticas. Existen limitaciones, similares a las del muestreo de superficie, tales como inspecciones visuales de rutina, equipos grandes o grandes longitudes de tubería, así como el tiempo y los recursos necesarios para una inspección visual adecuada. La inspección visual se puede definir como el proceso de usar la simple vista como el mecanismo de detección desde el cual se pueden emitir juicios sobre la condición de una unidad que se va a inspeccionar. Una falta de uniformidad visual en las superficies del equipo puede presentarse como una interrupción del patrón o composición normal, ya sea por alguna cantidad de residuos o decoloración de acuerdo a lo percibido a simple vista. Esta falta de uniformidad podría estar en la superficie, en forma de residuos visibles, material particulado, acumulación de líquido o rouge (óxidos) o dentro de la superficie, como arañazos, corrosión o desgaste.

Durante las etapas de diseño y calificación del modelo de ciclo de vida, se debe realizar una correlación entre inspección visual, muestreo de superficie y muestreo de enjuague, de modo que una inspección visual o muestra de volumen de enjuague pueda justificarse científicamente para determinar que el equipo, la tubería o las distintas piezas están limpias. La inspección visual como método para evaluar la limpieza es ideal para piezas pequeñas o equipos de proceso abierto que son fáciles de inspeccionar. Sin embargo, "visualmente limpio" como el único criterio de aceptación requerirá una justificación científica fundamentada que deberá ser defendida cuando se inspeccione (15). Varios artículos publicados han evaluado el uso de procedimientos de inspección visual y el papel de la limpieza visible en el control de variables críticas, así como el establecimiento de límites de residuos visibles de analitos seleccionados.

Estudio práctico de límites de residuos visibles

Un gran fabricante biofarmacéutico estaba diseñando una nueva instalación para la formulación final y el llenado de su producto. Esta instalación estándar de productos parenterales consta de una lavadora de piezas automática, esterilizador de vapor, lavadora de viales automatizada, túnel de despirogenación, máquina de llenado, máquina de cierre para insertar tapones, tapadora y etiquetadora del producto. Este producto estaba siendo llenado por una organización de fabricación por contrato (CMO), que estaba utilizando solo agua para la limpieza. Durante la fase de diseño del programa de limpieza, la prueba de cupones se realizó recubriendo el producto terminado con cupones de acero inoxidable y evaluando la limpieza con agua y una formulación de agente de limpieza alcalino para eliminar el producto final. La limpieza con agua a 80 °C no fue suficiente para producir una superficie limpia y libre de agua. La limpieza de los cupones con agua fue exitosa al cumplir las pruebas gravimétricas de alrededor de 1-2 mcg/cm2. En apoyo de un programa de inspección visual de los artículos que se lavan en la lavadora de piezas, se realizó un estudio de límite de residuos visibles (LRV) en el producto farmacéutico final, así como en una formulación del agente de limpieza alcalino sobre superficies de acero inoxidable y vidrio. El procedimiento de estudio de LRV consistió en pre-limpiar y secar 304 cupones de acero inoxidable con un acabado 2B, así como cupones de vidrio de borosilicato. La rugosidad de los cupones de acero inoxidable 304 era comparable con las especificaciones de acero inoxidable 316L para las piezas de llenado. Las formulaciones de agentes de limpieza ácidos y alcalinos, así como el producto terminado, eran compatibles con el acero inoxidable 304, por lo que el uso de estos cupones como sustrato de prueba frente al 316L estaba justificado. Las muestras de prueba se diluyeron en serie y se aplicaron 1 mcL de muestra diluida y 20 mcL de agua desionizada con TOC bajo, sobre un área de 1 cm2. La muestra se dejó secar al aire a temperatura ambiente durante al menos 16 horas. Después de secar, dos analistas inspeccionaron los cupones, por duplicado, en una de las siguientes distancias (0.45 m, 1.0 m, y 1.5 m); condiciones de iluminación (250 lux, 500 lux y 1000 lux); ángulos de visión (30°, 45° y 90°); con y sin espejo. En el estudio se usaron un medidor de luz (Cooke Corporation CalLight 400 lux), un transportador digital y una jeringa de 1-5 mcL (Hamilton). Los resultados aceptables para ambos analistas en dos cupones por juego para la formulación de agente de limpieza alcalino se anotan en laFigura 1 del Recuadro. La superficie de vidrio de borosilicato se usó en la construcción de la tapa final en el tanque de formulación final, por lo que el mayor LRV observado fue no crítico. Entrenamiento de inspección visual El procedimiento de inspección visual, así como el estudio de calificación del inspector, consistió en la limpieza previa y la inspección visual de los cupones antes de colocar la muestra. Un analista recibe un examen visual anual con una visión de 20/20 (se aceptan anteojos o lentes de contacto), usa gafas de seguridad durante la inspección visual y se le informa que algunos cupones pueden no contener una muestra. Este procedimiento se usa para tratar de eliminar los residuos fantasmas o los falsos positivos. Los cupones se colocaron de forma plana sobre una mesa frente a una campana de extracción en grupos de tres y el inspector retrocedió aproximadamente 0.85 metros e inspeccionó los cupones en un ángulo de 50º. Los grupos de tres cupones se mezclaron en orden tal como se ve en la Tabla I del Recuadro. La iluminación en la sala era de entre 500 y 1000 lux. Un resultado aceptable es que el inspector identifica todos los cupones con una carga de 10 mcg/cm2 y 12 de 15 de los cupones restantes.

Límites de residuos visibles
En 1993, Fourman y Mullen especificaron un límite visual de 1 a 4 mcg/cm² para ingredientes activos de molécula pequeña (19) y este artículo fue referenciado en la guía de la FDA para la validación de limpieza (1) así como en el reporte técnico 29 de la Asociación de Medicamentos Parenterales (PDA, por sus siglas en inglés) (20). Forsyth, et al. han publicado varios artículos que incluyen pruebas y definición de variables críticas, así como la presentación de estudio de varios casos prácticos. Los estudios de casos prácticos incluyen la elevación en una superficie de 1 cm2 de residuos en diversas concentraciones y en diferentes sustratos. Una vez que el residuo se ha secado, puede inspeccionarse visualmente a diferentes distancias, ángulos, intensidades de luz, con el uso de espejos y por diferentes analistas (21, 22). Al definir la capacitación de los operadores, las herramientas y condiciones de inspección visual, los procedimientos y las actividades de capacitación y reciclaje, una empresa puede cuantificar y validar el procedimiento de inspección visual. El Recuadro describe un caso práctico de LRV en una instalación biofarmacéutica.





Muestreo del volumen de enjuague
El muestreo del volumen de enjuague se usa comúnmente para evaluar la limpieza de la superficie de equipos de producción cerrados, mangueras y tuberías comúnmente limpiadas por sistemas de CIP (23-25). Las ventajas del muestreo del volumen de enjuague son que se puede tomar una muestra de toda la superficie, sin desmontar el equipo y sin muestreo directo de la superficie, además del análisis de la muestra del volumen de enjuague mediante conductividad, TOC, UV y pueden adaptarse otros métodos en la línea o sobre la línea a las tecnologías PAT. Las desventajas del muestreo del volumen de enjuague son que el analito medido puede no ser soluble en la solución de enjuague, el enjuague puede no recoger el residuo debido a la mala cobertura durante el enjuague y el analito puede estar demasiado diluido en el volumen de la solución de enjuague.





Estudios de recuperación del volumen de enjuague
Los estudios de recuperación del volumen de enjuague pueden usarse además de la evaluación de la solubilidad del ingrediente activo en la solución de enjuague. Los estudios se realizan agregando una concentración específica, alrededor del límite aceptable, del residuo en la superficie. La selección del residuo, el acondicionamiento del residuo, el material superficial, la rugosidad de la superficie, la solución de enjuague, el volumen de solución de enjuague por área de superficie, la temperatura de la solución de enjuague y la velocidad de flujo deben considerarse al establecer un estudio de recuperación de solución de volumen de enjuague.

Se discuten dos estudios de recuperación de volumen de enjuague como ejemplos. El primer caso de recuperación de enjuague incluye una linealidad entre la concentración y la conductividad de una formulación de agente de limpieza alcalino (Figura 6) así como el factor de recuperación de acero inoxidable, politetrafluoroetileno (PTFE), caucho y superficies de vidrio (Tabla III). El segundo caso de recuperación de volumen de enjuague incluye linealidad entre la concentración y el TOC de una formulación de agente de limpieza alcalino (Figura 7), así como el factor de recuperación de acero inoxidable, PTFE, caucho y superficies de vidrio (Tabla IV).

Se diluyeron tres lotes de formulación de agente de limpieza alcalino a diversas concentraciones entre 1 y 100 ppm por volumen usando agua desionizada y se probaron a temperatura ambiente. Se utilizó un medidor de conductividad (Radiometer/Copenhagen CDM83) y la sonda de conductividad se calibro siguiendo las recomendaciones del fabricante con estándares de 50 y 100 mcS/cm antes de la prueba. La compensación de temperatura no se usó para esta prueba. La conductividad a la curva de concentración se reporta en la Figura 6.

Tres lotes de la formulación del agente limpiador alcalino se diluyeron a diversas concentraciones entre 0.1 y 5 ppm por volumen usando agua desionizada y se probaron a temperatura ambiente. Se utilizó un analizador TOC de laboratorio (Sievers 900) para la prueba, el analizador TOC se calibro siguiendo las recomendaciones del fabricante con los estándares de referencia para sacarosa y benzoquinona. La curva de concentración de TOC se reporta en la Figura 7.

La prueba de recuperación de volumen de enjuague se realizó agregando 1 +/- 0.1 g de la formulación del agente limpiador alcalino al 0.24% p/p preparado a una cara de un área de aproximadamente 100 cm² de acero inoxidable, PTFE, vidrio y cupones de caucho usando una balanza analítica (Mettler Toledo XS). La solución se aplicó en gotas para proporcionar una cobertura uniforme. Las muestras se secaron al aire en los cupones en posición horizontal. Después de secar, se vertieron 300 mL de agua desionizada a temperatura ambiente desde una botella comprimible sobre el cupón de modo que el flujo cayera en cascada por la cara del cupón durante aproximadamente 30 segundos. El agua de enjuague recogida se agitó durante 30 segundos para asegurar la uniformidad, luego se vertieron 39 mL en un vial etiquetado de TOC, se sellaron y se midieron para analizar el TOC (analizador de TOC de laboratorio Sievers 900). Los resultados de recuperación de TOC se reportan en la Tabla IV. Se midió la conductividad de la muestra restante (39 mL) (medidor de conductividad Fisher Scientific AB30). Los resultados de recuperación de conductividad se reportan en la Tabla III.

Conclusión
La limpieza de la superficie es crucial para garantizar que los residuos del proceso, los residuos del agente de limpieza y la carga biológica no afecten de forma adversa la seguridad, la calidad y la potencia del medicamento fabricado. La limpieza de la superficie puede determinarse mediante muestreo de superficie, muestreo de volumen de enjuague e inspección visual. El método preferido es el muestreo de superficie mediante exudado, limpieza o medición directa. El muestreo de superficie puede aumentar los retrasos en la producción, aumentar los costos de muestreo y, a menudo, aumentar el riesgo de seguridad para el analista. Si la ingeniería del equipo, la prueba de cobertura del equipo y el agente de limpieza y la selección del método analítico han sido bien investigados durante las etapas de diseño y calificación del enfoque del ciclo de vida, el muestreo del volumen de enjuague o la inspección visual pueden usarse con éxito para demostrar la limpieza de la superficie. La atención al detalle y la aplicación de un enfoque basado en riesgos durante la etapa de diseño puede proporcionar una justificación para utilizar el muestreo de enjuague o inspección visual para determinar la limpieza de la superficie.

Agradecimientos
Los autores agradecen a Amanda Deal por su excelente asistencia técnica en la realización del estudio de LRV, así como por los casos prácticos (primero y segundo) de recuperación de volumen de enjuague.

Paul Lopolito es gerente sénior de servicios técnicos y Elizabeth Rivera es gerente de servicios técnicos, ambos en la División de Ciencias de la Biológicas de STERIS Corporation en Mentor, Ohio.

Referencias
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