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Liberación controlada a partir de plataformas porosas
Los autores presentan un método para el control de la liberación de terapéu-ticos aplicando una capa de polímero de plasma a la superficie de materiales porosos. El presente estudio aplicó esta técnica a la liberación de antibióticos y una proteína. La técnica redujo sustancialmente la abrupta liberación inicial y proporcionó una cinética de liberación de orden cero. El método puede aplicarse a cualquier tipo de acarreador poroso de fármacos debido a que las técnicas para depositar una capa de polímero son independientes del sustrato.
INVESTIGACIÓN ARBITRADA: LIBERACIÓN CONTROLADA
Spomenka Simovic, Dusan Losic y Krasimir Vasilev
Los autores presentan un método para el control de la liberación de terapéu-ticos aplicando una capa de polímero de plasma a la superficie de materiales porosos. El presente estudio aplicó esta técnica a la liberación de antibióticos y una proteína. La técnica redujo sustancialmente la abrupta liberación inicial y proporcionó una cinética de liberación de orden cero. El método puede aplicarse a cualquier tipo de acarreador poroso de fármacos debido a que las técnicas para depositar una capa de polímero son independientes del sustrato.
Los avances en la nanociencia y la nanotecnología han llevado al desarrollo de novedosas plataformas de entrega de fármacos. Durante la década pasada, la atención se ha concentrado en los materiales nanoporosos de los cuales puede controlarse el tamaño del poro, la distribución del poro, la geometría y la funcionalidad superficial en la micro y la nanoescala (1-4). Por ejemplo, se han propuesto las arquitecturas de la alúmina porosa y del titanio poroso obtenidas electroquímicamente para los dispositivos médicos implantables tales como los implantes óseos, los stents (endoprótesis) vasculares y las cápsulas de inmunoaislamiento (5-11). El interés en los materiales porosos para los implantes tera-péuticos surge no sólo debido a su capacidad para soportar la integración del tejido, sino también porque pueden acarrear fármacos (4, 6). Los poros de estos materiales pueden cargarse con agentes terapéuticos y de esta forma actuar como reservorios para la elución lenta de fármacos por períodos prolongados de tiempo, que van desde varios días hasta varias semanas (4, 6, 7). Las ventajas de la terapia local a través de tiempos de liberación extendidos son las altas concentraciones terapéuticas en el sitio blanco y la mínima exposición sistémica (4, 7).
La alúmina porosa ha sido usada extensamente como un armazón para aplicaciones de ingeniería de tejido óseo. Se ha establecido la biocompatibilidad de la alúmina porosa y el material tiene actualmente aplicaciones clínicas en implantes ortopédicos y dentales (12). También biocompatible, el titanio y sus aleaciones, particularmente Ti-6Al-4V, han sido usados en implantes ortopédicos y dentales extensamente desde la década de 1970 (13). Se estima que en los Estados Unidos se proporcionan, cada año, más de 500,000 reemplazos totales de articulaciones, principalmente de cadera y rodilla, y de 100,000 – 300,000 implantes dentales (13). Alrededor del 25% de las cirugías de reemplazo de ca-dera fueron realizadas para corregir la falla de un implante anterior. Si un implante se ins-tala inapropiadamente, puede presentarse aflojamiento y osteolisis. Para superar este problema, el material de implante óseo debe estimular la rápida regeneración del hueso para llenar los huesos deficientes y fijar el implante firmemente en el hueso. El objetivo de la investigación actual era el de construir implantes óseos que controlaran y guiaran una rápida curación (12, 13).
En 1994, dos grandes estudios demostraron la superioridad de los stents coronarios sobre la angioplastía convencional en el tratamiento de la enfermedad coronaria demostrando 30% de reducciones de los índices de restenosis (14). Sin embargo, dichas intervenciones están asociadas con complicaciones mayores. Por ejemplo, la proliferación de células vasculares del músculo liso (VSMC) puede estrechar la prótesis y el daño a las células endoteliales (EC) y la disfunción pueden resultar en trombosis. Una superficie del stent que incorpora nanotubos de titanio puede promover la reendotelización y reducir la proliferación de VSMC (8). Los nanotubos de titanio mejoran la proliferación y función de las células endoteliales, reducen la proliferación de las VSMCs y mejoran la producción de prostaglandina I2, la cual mitiga la trombosis y la restenosis (8).
Para comprender cómo interactúan las células endoteliales con las superficies de TiO2 nanoestructuradas (es decir, cómo la nanotopografía afecta la morfología de las ECs), los científicos desarrollaron células endoteliales bovinas de la aorta sobre superficies nanotubulares y planas (8). Las células en los sustratos nanotubulares tuvieron morfologías alargadas, pero las células en las superficies planas se esparcieron y cubrieron mayores áreas superficiales. Debido al alargamiento, las células en los nanotubos cubrieron 60% del área promedio ocupada por las células de control. Las células alargadas también tuvieron una proliferación incrementada y producción de la matriz extracelular cuando se compararon con sus contrapartes dispersas. Adicionalmente, las células alargadas tuvieron mayores velocidades de migración. Como la migración dentro del sitio de la herida es un modo mayor de reendotelización, la motilidad mejorada de las EC puede mejorar grandemente la curación después del daño o de la implantación del dispositivo (8).
La encapsulación de células vivas (es decir, inmunoaislamiento celular utilizando barre-ras semipermeables de aluminio poroso) también ha sido investigada desde hace varias décadas como un tratamiento potencial para enfermedades tales como la de Parkinson, el Alzheimer y la diabetes Tipo I (11). La encapsulación de células vivas es una terapia futura prometedora debido a que las células inmunoprotegidas, como es el caso de las isletas pancreáticas o los hepatocitos, pueden responder fisiológicamente tanto in vitro como in vivo a los estímulos apropiados (11).
Los científicos han adoptado dos estrategias generales para controlar la velocidad de liberación del fármaco de los materiales porosos. La primera estrategia se apoya en el ajuste del diámetro de poro y la profundidad del poro para controlar la carga y liberación del fármaco (4). La segunda utiliza la funcionalización superficial de los poros, la cual afecta la afinidad del fármaco, y en consecuencia, la cinética de la liberación (4). Sin embargo, estas estrategias tienen desventajas. Por ejemplo, en ambas estrategias, la cinética de liberación está marcada con un estallido inicial que puede no ser deseable en algunas aplicaciones. Adicionalmente, la reducción del diámetro del poro para extender la longitud de liberación de fármaco lleva a un volumen de poro reducido y, en consecuencia, puede almacenarse menos fármaco (6, 7). Este artículo introduce una novedosa estrategia para controlar la liberación de terapéuticos de materiales porosos y demuestra su aplicabilidad utilizando antibióticos modelo y una proteína.
Protocolos experimentales
Se utilizó papel aluminio de alta pureza (99.99 en % de peso, Alfa Aesar) con un espesor de 100 µm para fabricar sustratos de óxido de aluminio anódico (AAO), de acuerdo al mé-todo publicado (15). El papel aluminio se desengrasó en acetona, se sonicó durante 30 min, se enjuagó perfectamente con agua MilliQ, y se anodizó electroquímicamente utilizando anodización en dos pasos siguiendo procedimientos previamente reportados (16, 17). La primera anodización se realizó durante 2-4 h bajo 60-80 V y una temperatura del electrolito de 1°C en ácido oxálico 0.3 M. Después de que la capa de aluminio resultante se disolvió, la segunda anodización se llevó a cabo como se describió previamente. Las condiciones de anodización se mantuvieron para asegurar que todas las capas porosas tuvieran los mismos diámetros de poro (70-90 nm) y espesor de poro (20 µm).
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