Evaluación de la bioequivalencia de conjugados de anticuerpo-fármaco

Conjugados anticuerpo-fármaco
Las terapias individuales combinarían la especificidad de dirección del anticuerpo con la potencia y farmacocinética de los fármacos de molécula pequeña, una idea que ha generado el campo de los conjugados anticuerpo-fármaco (ADCs). Estas construcciones combinan un anticuerpo contra un objetivo de interés con un compuesto que adiciona una farmacología interesante, como la citotoxicidad. Sin embargo, la teoría de utilizar la dirección al objetivo del mAb para liberar una carga de fármaco letal en las células tumorales da lugar a complejos retos técnicos cuando se pone en práctica. El mAb debe estar conjugado con una potente citotoxina con un enlazador que sea lo suficientemente estable para no liberar grandes cantidades del fármaco en la circulación sistémica, pero lo suficientemente lábil para liberar la citotoxina en la internalización por la célula objetivo. El proceso de manufactura para acoplar la citotoxina en el mAb debe producir un ADC que mantenga el reconocimiento del blanco después de la conjugación. El número de citotoxinas conjugadas por mAb intacto, así como el nivel de mAb no conjugado, deben estar controlados para reducir la variabilidad de lote a lote.



El Trastuzumab emtansina (T-DM1), un ADC desarrollado por Genentech (ahora parte de Roche), combina el mAb Herceptina (trastuzumab), el cual apunta a los receptores humanos del factor de crecimiento epidérmico receptor 2 (HER2) en el cáncer de mama y estómago, con la maytansina, una citotoxina de molécula pequeña que se une a la tubulina para evitar la formación de microtúbulos a través de un enlazador no reductible de is-maleimido-trixietilen glicol (ver Figura 1). El trastuzumab está aprobado para utilizarse sólo en cánceres positivos al HER2, pero no todas las células positivas al HER2 tienen suficiente capacidad apoptótica para ser eliminadas por la unión del trastuzumab solo (3). El T-DM1 combina la capacidad del trastuzumab para apuntar selectivamente al receptor HER2 con el potente agente citotóxico, maytansina, para matar a la célula sin importar la respuesta apoptótica inducida por el HER2 (4). La unión del T-DM1 al receptor HER2 causa internalización en la célula en donde se libera la maytansina del conjugado con el anticuerpo para matar la célula tumoral (3-7). El T-DM1 induce un potente efecto anti-proliferativo en las células tumorales resistentes al trastuzumab, pero no afecta a las células humanas normales. También, el T-DM1, pero no el trastuzumab, induce la lisis celular en las células de tumor mamario in vitro (4). De manera similar, el crecimiento tumoral inhibido por el T-DM1 causó regresión del tumor en modelos animales de cáncer de mama positivo a HER2. El T-DM1 mostró en general mejor eficacia y FC que el trastuzumab con toxicidad disminuida in vivo e in vitro (5). El T-DM1 también mostró éxito en los recientes estudios clínicos Fase II (4-7).

En contraste con el actual éxito del T-DM1, el único ADC aprobado, Mylotarg (gemzutumab ozogamicina), fue retirado voluntariamente del mercado por Pfizer en Junio 21, 2010, después de estudios clínicos post-aprobación en leucemia mieloide aguda, un cáncer de médula ósea, que revelaron problemas de seguridad y eficacia (8-12). El Mylotarg es un agente de quimioterapia ADC compuesto de un anticuerpo kappa IgG4 humanizado, recombinante, contra el antígeno CD33, conjugado a un antibiótico anti-tumor citotóxico, el N-acetil gamma calicheamicina dimetil hidrazida (agente de alteración del ADN), a través del enlazador ácido lábil acetilfenoxi butanoico (12). El Mylotarg es una mezcla heterogénea de aproximadamente 50% mAb con dos a tres porciones de citotoxina por mAb y 50% de mAb no conjugado (10, 12). Este ADC nunca fue aprobado en Europa y no amplió los índices de sobrevivencia, pero mostró un índice más elevado de toxicidad fatal que la quimioterapia sola (8, 9, 11, 12).

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