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Ene / Feb 2013 . vol. 10 / núm. 6
Cuestiones de humedad en productos farmacéuticos liofilizados
El uso de un método alternativo de generación de humedad puede aportar datos más exactos para los sometimientos regulatorios.
Nota de Aplicación: liofilización
Leu-Fen Lin y Richard Bunnell
El uso de un método alternativo de generación de humedad puede aportar datos más exactos para los sometimientos regulatorios.
La liofilización, o secado por congelamiento, es un proceso mediante el cual una formulación del fármaco se congela primero y después de elimina el hielo por sublimación bajo vacío. Para un producto farmacéutico liofilizado, la especificación de humedad residual es un componente crucial del paquete de datos para el sometimiento regulatorio. Un rango aceptable definido de contenido de agua también proporciona flexibilidad en el proceso de manufactura. Dichos datos son habitualmente generados evaluando la estabilidad del producto en varios niveles de humedad.
El contenido de humedad del vial del producto en los estudios de estabilidad generalmente se infiere del determinado para los viales hermanos. Dicha estrategia genera dos preocupaciones. Primero, el contenido de humedad del vial en el estudio de estabilidad potencialmente puede no ser idéntico a los viales hermanos de referencia debido a la variabilidad de vial a vial, y por lo tanto, puede ser impreciso para resolver los problemas de estabilidad. Segundo, los niveles de humedad en el producto que se está analizando generalmente se generan por adsorción del agua (vía la exposición o equilibrio) en una muestra que fue altamente secada previamente, mientras que la humedad en el producto real resulta de la incompleta desorción (durante el liofilizado). Deben obtenerse más datos para justificar que cada estabilidad individual del producto es la misma sin importar cuál método se utiliza para introducir humedad, debido a las propiedades únicas de cada producto que se está evaluando.
Esquema propuesto para la generación de humedad cuando se seca por congelamiento
El esquema propuesto aquí aborda ambos problemas generando humedad in situ del secado por congelamiento y determinando el contenido real de humedad de los viales que se están analizando para la estabilidad.
Método convencional (ex - situ). En un método convencional de generación de humedad residual (es decir, ex -situ), las muestras se colocan en una cámara de humedad a una temperatura establecida y una humedad relativa establecida (HR) (p.ejk., 40°C/60% HR) para permitir que los materiales adsorban varias cantidades de humedad (1). Una alternativa es pre-equilibrar las muestras a valores de HR discretos (2). Las muestras pesadas en viales abiertos se colocan en desecadores con CaSO4 (Drierite) o soluciones de sal saturadas para proveer varios RHs a 25°C (LiCl, 11%; CH3CO2K, 23%; MgCl, 32%; K2CO3, 43%; Mg(NO3)2, 51% NaCl, 75%; y K2CrO4, 86%).
Método propuesto (in-situ). Se proponen dos corridas de liociclo (de idéntica preparación). Veinte viales de 20 mL se llenan con un volumen fijo de una formulación farmacéutica de proteína de manera que el producto liofilizado final (la torta) pese aproximadamente 0.4 - 0.6 g. Cuatro viales se colocan en cada uno de los tres anaqueles en el liofilizador. La liofilización se lleva a cabo congelando la muestra y posteriormente sublimando el hielo del contenido congelado a una temperatura adecuada para secado primario (1°). El secado primario se continúa hasta que la lectura de presión de Pirani se reduzca hasta el nivel de presión (p.ej., 100 mTorr) del manómetro de capacitancia (CM) cuando empiece el secado secundario (2°). Los viales en cada anaquel se tapan secuencialmente a intervalos de aproximadamente 1-3 horas entre el final del 1er. secado y el inicio del 2º secado.
Cada torta se divide en 6 viales de 5 mL pre-pesados en una caja de guantes donde se mantiene una baja HR (<2%) lavando con nitrógeno seco. Se registra el peso de la torta. Se analiza la humedad de un vial de cada torta mediante un titulador de Karl Fisher (KF) conectado a un KF Thermoprep (horno, Metrohm) equipado con un adaptador para los viales de 5 mL. Un ejemplo del análisis para un producto de proteína se muestra en la Tabla I.
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