GMPs en el Desarrollo Inicial para Estabilidad Perspectiva de la Industria (Parte IV)

Según se describió en el artículo introductorio de esta serie, los esfuerzos del WG en GMPs en el Desarrollo Inicial han estado concentrados en las siguientes cuatro áreas de actividades de Química, Manufactura y Controles (CMC): Validación de Métodos Analíticos, Especificaciones, Manufactura del Producto Farmacéutico y Estabilidad (1). El alcance inicial de estos esfuerzos ha estado limitado al desarrollo de pequeñas moléculas, el cual soporta los estudios clínicos de Primero en Humanos (FIH) hasta la Fase 2a (prueba de concepto).

Dentro de esta revista se han publicado una serie de artículos que describen un enfoque recomendado para la aplicación de las GMPs en cada una de estas áreas. En las ediciones pasadas, se proporcionaron enfoques para la Validación de Métodos Analíticos, Manufactura y Especificaciones para soportar los sometimientos a las autoridades de salud (4, 5).

En este artículo, Parte IV, se discuten las necesidades de la estabilidad. Durante el desarrollo inicial de fármacos, pueden generarse datos de estabilidad para respaldar la manufactura y el almacenamiento de productos clínicos que cumplan las expectativas regulatorias para los sometimientos de Nuevos Fármacos en Investigación (IND), Dossier de Productos Medicinales en Investigación (IMPD) o Solicitud de Estudio Clínico (CTA) y ayudar a comprender el producto y el proceso. Los autores ilustran algunas de las mejores prácticas para estabilidad que respalden los estudios clínicos en fase inicial en este artículo; sin embargo, algunas compañías pueden elegir hacer más, o posiblemente menos, a su discreción y con las justificaciones apropiadas basadas en la ciencia y en el riesgo, adecuadas para las fases y propósitos del desarrollo. Los sistemas de calidad GMP (p.ej., calificación de la cámara, procedimientos normalizados de operación) usados para soportar dichos estudios no son el enfoque de este artículo.

Estudios de estabilidad para soportar el desarrollo en la fase inicial
Al inicio en el desarrollo, las organizaciones de investigación farmacéutica desarrollan productos con un enfoque primario en la seguridad del paciente. Se generan datos en condiciones de almacenamiento apropiadas para demostrar o soportar la estabilidad de la sustancia farmacéutica y producto para asegurar la calidad del producto a través del período del estudio clínico. Se dispone de documentos guía para indicar el tipo de información necesaria para respaldar los estudios clínicos (3, 6-8). Aunque las guías de estabilidad del ICH describen los datos de estabilidad necesarios para respaldar las condiciones de almacenamiento y la vida de anaquel para los sometimientos comerciales, estas guías no son aplicables para las etapas iniciales del desarrollo cuando se conoce menos acerca de las nuevas sustancias y productos (9). Sin embargo, debe haber datos apropiados para soportar el almacenamiento de los productos que se están proponiendo para el uso clínico.

Si un producto está destinado para uso humano, aplican los conceptos de las cGMPs. Para estabilidad, esta aplicación con frecuencia resulta en un plan o protocolo escrito para el estudio de estabilidad, métodos de prueba que se ajustan al propósito, documentación rastreable y confiable, y PNOs apropiados. La mayoría de los compuestos en desarrollo inicial terminan siendo suspendidos, por problemas de seguridad y/o eficacia y/o por viabilidad comercial inadecuada. Por lo tanto, asegurar eficientemente la calidad de los productos que se están usando en los primeros estudios clínicos en humanos es un desafío que enfrenta cada organización de investigación farmacéutica involucrada en los primeros estudios. Los desafíos comunes que se enfrentan en el respaldo de la estabilidad de la sustancia farmacéutica (también conocida como API) y del producto farmacéutico se discuten aquí. Los autores ofrecen algunos enfoques basados en el riesgo para recolectar datos para moléculas pequeñas, formas farmacéuticas orales sólidas usadas en estudios clínicos Fase 1 y Fase 2a, en la esperanza de guiar a las compañías y a las autoridades de salud hacia estrategias armonizadas y mejores prácticas.

En la fase inicial del desarrollo, los requerimientos CMC incluyen la generación de los datos de estabilidad apropiados en condiciones de almacenamiento adecuadas para respaldar el sometimiento del IND (ó IMPD/CTA) y el uso del material clínico hasta el final del estudio clínico. Estos objetivos científicos y regulatorios para la estabilidad deben cumplirse minimizando al mismo tiempo los gastos de operación que no agregan ningún valor. Varios factores desde una perspectiva de negocio, regulatoria y científica necesitan tomarse en cuenta cuando se diseñan estudios de estabilidad en fase inicial:

• La tolerancia al riesgo de la organización patrocinadora y su enfoque a la mitigación científica de los riesgos.
• La estabilidad inherente de la sustancia farmacéutica o producto y el conocimiento previo del producto, del proceso y de la estabilidad.
• El ambiente regulatorio en los países en donde se realizará el estudio clínico. Por ejemplo, algunos países pueden solicitar datos de estabilidad de múltiples lotes o de los lotes clínicos reales o pueden no aceptar la extrapolación para justificar asignaciones de fecha de uso.
• El uso futuro proyectado del producto. Los equipos de desarrollo pueden tener alguna idea de la probabilidad de que el proyecto avance a la Fase 2b. Si se espera que un producto sea usado durante muchos meses o múltiples años a través de varias fases de desarrollo, entonces puede ser necesaria una propuesta de extensión de la fecha de uso basada en datos adicionales a largo plazo y el aporte adicional del conocimiento que se ha colectado. (3). Esta información puede influir el alcance del estudio inicial de estabilidad en forma de puntos de tiempo adicionales, condiciones adicionales y/o pruebas adicionales.

Considerando estos factores, la industria debe trabajar para equilibrar las expectativas percibidas de los reguladores en los países donde se realizarán estudios clínicos utilizando un enfoque basado en la ciencia y en el riesgo para generar y proveer datos de estabilidad en los sometimientos regulatorios.

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