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¿Jeringas pre-llenadas o píldoras de péptidos?
El impacto de las nuevas tecnologías de entrega en el diseño de las terapias con péptidos.
Soluciones en Farmacéuticos
El impacto de las nuevas tecnologías de entrega en el diseño de las terapias con péptidos.
El campo emergente de las terapias con péptidos y proteínas es el responsable de una nueva era terapéutica. Los péptidos son moléculas terapéuticas atractivas debido a su alta especificidad y potencia. Los péptidos se biodegradan en metabolitos no tóxicos o de baja toxicidad, con mínimo potencial para las interacciones fármaco-fármaco y baja inmunogenicidad en comparación con las proteínas más grandes. Estas ventajas se reflejan en una tasa de aprobación regulatoria de más de 20% de probabilidad, lo cual es el doble de la tasa de moléculas pequeñas (1). El número promedio de los nuevos candidatos que ingresan a la evaluación clínica cada año se ha incrementado sostenidamente desde 1.2 por año en la década de los 70’s hasta 4.6 por año en la década de los 80’s, 9.7 por año en los 90’s y 16.8 por año en la década del 2000 (2).
Los péptidos no estaban favorecidos como candidatos a fármacos debido a sus características químicas y a la necesidad de costosos y complicados procesos de manufactura. Con frecuencia, los péptidos tienen vidas medias cortas (de menos de 20 minutos), lo que hace que la administración crónica sea problemática y costosa. Dos avances tecnológicos mayores contribuyen a la aceptabilidad industrial de los candidatos a péptido-fármaco:
- Avances en la ingeniería genética, las tecnologías recombinantes y la síntesis de péptidos en fase sólida que superan los problemas del alto costo de la manufactura así como de los problemas de estabilidad de las moléculas de péptidos.
- Avances en la tecnología de polímeros que permite formulaciones de liberación controlada de actividad prolongada de péptidos encapsulados en polímeros biodegradables, tales como la hormona liberadora de gonadotropina (p.ej., acetato de goserelina [Zoladex, AstraZeneca]).
Hoy día, el inconveniente más importante en la traducción de péptidos a terapias clínicamente útiles es la carencia de una adecuada biodisponibilidad oral. Como la ruta preferida de administración para medicamentos es la ruta oral, y dada la carencia de cumplimiento del paciente con terapias que requieren auto-administración venosa crónica, la industria farmacéutica optó originalmente por concentrar sus esfuerzos en el desarrollo de alternativas orales para fármacos basados en péptidos.
Debido al costo cada vez mayor de IyD y al número cada vez menor de fármacos aprobados, son necesarios nuevos enfoques alternativos para impulsar la productividad de la industria farmacéutica (3). La administración parenteral de péptidos es habitualmente dolorosa y requiere de manufactura estéril o de proceso aséptico de biomacromoléculas térmicamente inestable. Las tecnologías que facilitan la entrega de biológicos a través de las barreras de las mucosas tales como el tracto gastrointestinal (GIT), la mucosa nasal, y la barrera hemato-encefálica, por lo tanto, ofrecen potencial para el desarrollo de biológicos no invasivos efectivos y seguros, y puede mejorar el éxito comercial de terapéuticos peptídicos.
Tecnologías de liberación controlada
El principal desafío en la entrega de péptidos se deriva de su baja estabilidad fisicoquímica y proteolítica así como a la escasa permeación a través de barreras biológicas en ausencia de un sistema de transporte específico, el cual se debe a su hidrofilicidad, la carga y el alto peso molecular (> 500 Da). Los péptidos rutinariamente violan la mayoría de todos los pronosticadores de Lipinski para buena absorción y biodisponibilidad (4).
El desarrollo de fármacos tradicional de péptidos y proteínas se ha apoyado en la inyección parenteral de formulaciones líquidas como la vía más rápida y con frecuencia menos costosa de comercialización.
Después de la administración parenteral, el fármaco peptídico se somete a una extensa degradación en el torrente sanguíneo, resultando con frecuencia en una vida media plasmática corta. Adicionalmente, el fármaco peptídico también se somete a metabolismo por las enzimas hepáticas y a la depuración por los riñones (5). Los péptidos lineales poseen alta flexibilidad en la conformación, lo que puede resultar en la desnaturalización de los péptidos y la pobre focalización al tejido de interés, lo que además puede dar como resultado pobre estabilidad de anaquel.
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