Demostración de la Biosimilitud

Las autoridades de la Unión Europea (UE) implementaron sus guías para biosimilares en 2004 como parte de una enmienda al código comunitario relacionada con los productos medicinales para uso humano. En Europa, no obstante, el término “biosimilar” no está definido explícitamente, y si un producto pudiera ser aceptable vía el enfoque de “producto medicinal biológico similar” dependería de los procedimientos analíticos, los procesos de manufactura usados, y la experiencia clínica y regulatoria. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) también demanda estudios de comparabilidad para sustentar la naturaleza similar de los dos productos en términos de calidad, seguridad y eficacia.

 

Los estudios clínicos para biosimilares que han sido demandados por la EMA delante de la aprobación han sido algo variados. Los productos han sido aprobados a pesar de las diferencias en los patrones de glicosilación y los perfiles de impurezas entre el biosimilar y el producto innovador. Hasta ahora, todos los biosimilares aprobados en Europa han sido versiones de hormonas naturales o citoquinas y los proyectos de guías para productos con anticuerpos monoclonales fueron publicados en 2011 (1).

 

La FDA estableció el marco de trabajo estadounidense en marzo de 2010, y hay un número de diferencias clave de las guías delineadas en Europa. Las guías de EEUU establecen que los ingredientes clínicamente activos en un biosimilar deben ser altamente similares al biológico de referencia, sin diferencias clínicamente significativas en términos de seguridad, pureza o potencia. Debe tener el mismo mecanismo de acción, ser administrado de la misma forma a través de la misma forma farmacéutica y tener la misma potencia que el producto de referencia.

 

Sin ningún biosimilar aprobado en EEUU a la fecha, las guías todavía tienen que ser probadas en la práctica para un producto comercializado. Sin embargo, la experiencia adquirida en Europa durante los pasados siete años puede proporcionar indicadores. De manera que ¿Qué nos dice la experiencia Europea?

 

Para confirmar la biosimilitud de un potencial producto biológico competidor con el biológico de referencia original, deben llevarse a cabo estudios analíticos para demostrar que es ciertamente similar al producto de referencia. En general, se requieren extensos estudios comparativos fisicoquímicos y funcionales.

 

Generalmente, es poco lo que se sabe acerca del proceso de manufactura de la compañía originadora ya que esto es información confidencial. La variabilidad en la naturaleza exacta del producto biológico es inevitable, por lo tanto, debe demostrarse su similitud intrínseca con el producto de referencia.

 

Adicionalmente, cualquier impureza relacionada ya sea con el propio producto o con el proceso utilizado para fabricarlo debe estar identificada, caracterizada, cuantificada y comparada con las del producto de referencia como debe ser para todas las sustancias deliberadamente incluidas dentro del producto. El tipo, naturaleza y alcance de cualquier diferencia entre el biosimilar y la referencia deben ser claramente descritos y discutidos en la solicitud de aprobación.

 

Deben considerarse un número de diferentes factores cuando se evalúa si los dos productos son ciertamente similares en alto grado. Primero, debe considerarse el sistema de expresión, que incluya la identidad de la línea celular que está siendo transfectada, la secuencia del transgene, cualquier promotor u otras regiones de control, y la identidad y estabilidad genética general del gen clonado. También debe llevarse a cabo el análisis de bioseguridad de los sustratos celulares, incluyendo el banco de células maestras (MCB) y las células en el límite de edad celular in vitro usadas para la producción. También deben ser determinados en los sustratos celulares el número de copias del gene y el proceso de secuenciación del gene, ya sea ácido ribonucleico mensajero (mARN) o ácido desoxirribonucleico complementario (cADN). También debe realizarse el análisis de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) y el análisis de enzimas de restricción. Esta comparación del MCB y las células en el límite de la edad celular in vitro (considerado como el ‘escenario del peor caso’ en un ambiente de bioproducción), permiten la demostración de las características de estabilidad genética del MCB.