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Solventes alternativos para la evaluación de extraíbles y lixiviables
La evaluación de extraíbles y lixiviables de los componentes del empaque y de los componentes de sistemas de bioproceso es un requerimiento regulatorio crucial. Los solventes usados para la evaluación de los componentes del proceso pueden incluir surfactantes que pueden interferir con la detección cromatográfica y contaminan el sistema cromatográfico. Los autores examinan solventes alternativos que proveen una equivalencia en la extracción y no interfieren cromatograficamente.
INVESTIGACIÓN ARBITRADA
Jennifer M. Roark, Mai N. Jacques, Erica J. Tullo, Andrew T. Blakinger y Thomas C. Lehman
La evaluación de extraíbles y lixiviables de los componentes del empaque y de los componentes de sistemas de bioproceso es un requerimiento regulatorio crucial. Los solventes usados para la evaluación de los componentes del proceso pueden incluir surfactantes que pueden interferir con la detección cromatográfica y contaminan el sistema cromatográfico. Los autores examinan solventes alternativos que proveen una equivalencia en la extracción y no interfieren cromatograficamente.
Desde la publicación en mayo de 1999 de la Guía para la Industria: Sistemas Cierre-Contenedor para el Acondicionado de Fármacos Humanos y Biológicos, de la FDA (1), la evaluación de los extraíbles y lixiviables de los componentes del empaque final se ha vuelto una prioridad cada vez mayor de la FDA. La regulación de la construcción de equipo (aplicable a los componentes del sistema de bioproceso) de acuerdo al CFR Parte 211.65 establece: “El equipo deberá ser construido de manera que las superficies en contacto con los componentes, los materiales en proceso o los productos farmacéuticos no deberán ser reactivas, aditivas o absorbentes de manera que alteren la seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza del producto farmacéutico más allá del requerimiento oficial o de otro establecido” (1, 2). Cada aplicación de nuevo fármaco se espera que incluya algo del perfil de los extraíbles y la evaluación de los lixiviables para los componentes en mayor riesgo y en contacto más estrecho con el fármaco. Además del sistema final de cierre-contenedor, los componentes asociados con el sistema de bioprocesado de biológicos se consideran en riesgo por los lixiviables. La vida de anaquel, la temperatura de almacenamiento y las condiciones de uso en tiempo real de un componente en evaluación con la corriente del proceso, la sustancia farmacéutica o el producto farmacéutico final son todos ellos factores clave en el diseño de estudios de extraíbles apropiados, estudios de simulación y por último, estudios de lixiviables (3).
Para demostrar que un sistema cierre-contenedor o un componente del bioproceso son adecuados para el uso que se pretende, los componentes típicamente se someten a un diagnóstico inicial de los extraíbles. El diseño del experimento de extracción debe exagerar apropiadamente las condiciones de uso en tiempo real sin destruir o degradar el componente polimérico bajo análisis. Aunque se usan comúnmente solventes fuertes polares y fuertes no polares, como el isopropanol (IPA) al 100% y los hexanos al 100%, para un reflujo muy agresivo o extracciones soxhlet del sistema final contenedor-cierre que típicamente contienen el producto farmacéutico final durante períodos de tiempo prolongados, estos solventes no siempre son apropiados para los componentes de los sistemas de bioprocesado, tales como las bolsas de bioproceso, los filtros, las tuberías, los O-rings, los diafragmas y los empaques (3, 4).
Para componentes del bioprocesado, la selección inicial de extraíbles involucra el llenado o inmersión del componente en una variedad de modelos de solventes que representan más cercanamente la formulación y exageran las condiciones del uso en tiempo real. Los componentes son incubados en el solvente durante un período de tiempo predeterminado a una temperatura elevada, tal como 40-60°C durante varios días, semanas o incluso meses. Este tipo de extracción es recomendada sobre la extracción agresiva con reflujo ya que la exposición de la formulación a los componentes del bioprocesado es habitualmente muy corta, y las temperaturas del uso en tiempo real están típicamente en o por debajo de 25°C. La extracción con reflujo de los componentes del bioprocesado usando solventes fuertes polares o no polares comúnmente no es recomendada, a menos que la exposición en tiempo real de la formulación al componente sea larga o a temperaturas mayores de 25°C y que el componente sea compatible con el solvente (3, 4).
Muchos estudios de extraíbles han usado en lugar de esto solventes modelo que están constituidos de los mismos excipientes que están presentes en los buffers del proceso, las sustancias farmacéuticas o en las formulaciones del producto final. Estos excipientes con frecuencia incluyen surfactantes, los cuales son ingredientes comunes en las formulaciones de biológicos y se consideran como componentes esenciales de los solventes modelo a ser usados para generar perfiles de extraíbles. Los surfactantes, sin embargo, plantean interferencias cromatográficas mayores cuando se analizan para compuestos orgánicos no volátiles por cromatografía de líquidos de alta resolución - espectrometría de masas (HPLC-MS). La detección de los compuestos extraíbles puede estar enmascarada por picos de surfactante que co-eluyen. Adicionalmente, las altas concentraciones de estos surfactantes son problemáticas, ya que pueden contaminar el sistema de HPLC-MS. La dilución no siempre es una solución viable ya que la sensibilidad puede afectarse grandemente. Por lo tanto, se examinaron solventes alternativos que proporcionan equivalencia en la extracción y que no interfieren cromatograficamente.
Materiales y métodos
Tapas de polipropileno (PP) forradas con politetrafluoroetileno (PTFE) fueron extraídas con 25 ml de cada uno de los siguientes surfactantes: 1% no iónico, surfactante de etoxilato de octilfenol (Triton X-100, Dow Chemical); 0.1% polisorbato 80 (PS 80); y 0.1% polisorbato 20 (PS 20). Las mismas tapas fueron también extraídas con los siguientes dos solventes alternativos: 60% IPA y 15% etilen glicol monobutil éter (EGMB). Las tapas se sumergieron en cada solvente a 40°C a humedad relativa ambiente durante siete días. Los extractos resultantes fueron analizados por HPLC con gradiente, utilizando un CL-MS con tiempo de vuelo (TOF) (Agilent serie 6500), equipado con una fuente multimodo (electroatomización e ionización química a presión atmosférica) utilizando ionización positiva. Los datos fueron capturados utilizando el modo de barrido con un rango de 80 a 1500 m/z y después mediante iones extractantes que correspondían a los compuestos de interés.
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