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Predicción de un desempeño significativo del proceso

VALIDACIÓN DE PROCESOS



Mark Mitchell

Los datos experimentales del diseño del proceso y las evaluaciones del riesgo se utilizan para predecir el desempeño esperado del proceso y a establecer los criterios de aceptación en la calificación del desempeño del mismo.

La guía de validación de procesos vigente de la FDA (1) ha presentado un desafío de implementación para muchas organizaciones farmacéuticas desde que fue publicada en 2011. Esta revisión de la guía original de validación de procesos de 1987 se hizo necesaria debido a los problemas de fármacos de escasa calidad en el mercado provenientes de procesos supuestamente validados y de desabastos de fármacos causados por procesos comerciales poco confiables que producen productos de baja calidad que podrían no cumplir las especificaciones de liberación. La Guía para la Industria, Validación del Proceso: Principios y Prácticas Generales del 2011 (1) implementa un ciclo de vida del producto que efectivamente se alinea con y motiva conceptos de las guías publicadas por la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH), particularmente la ICH Q8 Desarrollo Farmacéutico (2), la ICH Q9 Gestión del Riesgo de Calidad (3) y la Q10 Sistema de Calidad Farmacéutica (4).

De acuerdo a la ICH Q8, el objetivo del desarrollo farmacéutico es diseñar un producto de calidad y diseñar su proceso de manufactura para entregar consistentemente ese producto de calidad. Este enfoque es porque la calidad no puede ser probada en los productos: la calidad debe construirse por el diseño. Este concepto de calidad por diseño es a duras penas revolucionario. Los controles de diseño para los dispositivos médicos abordan específicamente la importancia de cómo un diseño por adelantado impacta el desempeño de calidad del dispositivo en manos de un paciente. En otro ejemplo, el proceso aséptico no depende únicamente del uso de la prueba de esterilidad en el punto final, sino en el diseño del equipo y las instalaciones y en el control de procesos y del personal. Cualquier ingeniero de validación se da cuenta rápidamente que una pieza de equipo que no está diseñada para calificación es difícil, si no imposible, de calificar. Los procesos de manufactura del producto farmacéutico no son diferentes; un proceso debe estar diseñado desde el principio para producir producto de calidad.

La primera etapa de la guía de validación de proceso de la FDA es el diseño del proceso, y su propósito es definir un proceso y sus controles necesarios para producir de manera confiable un producto de calidad (es decir, una estrategia de control de proceso). La segunda etapa es la calificación del proceso; su propósito es confirmar que el proceso, como fue diseñado (en la Etapa 1) con su estrategia definida de control de proceso, no sólo producirá un producto de calidad durante lo que dure la calificación, sino también reproducibilidad continua para esto en el futuro. Este artículo explora cómo usar los datos generados durante el diseño del proceso para establecer criterios de aceptación significativos y estadísticamente confiables para la calificación del desempeño del proceso (PPQ, por sus siglas en inglés) en la Etapa 2.

Especificaciones y criterios de aceptación
Para los usuarios de la guía de validación de procesos, el centro ha estado principalmente en la justificación del número de lotes (ya que tres lotes pueden o no pueden ser suficientes) y como implementar un muestreo mejorado con “confianza estadística de calidad tanto dentro del lote como entre los lotes (1).” Ya no se requiere más que los parámetros críticos de proceso (CPP) sean probados en los extremos de sus rangos de operación durante la PPQ; estos límites han sido justificados a través de datos de la evaluación de riesgos realizada durante el diseño del proceso. Se ha puesto menos esfuerzo dentro de la determinación de criterios de aceptación bien definidos para la PPQ. En la mayoría de los casos, los criterios de aceptación son los límites de la especificación y los límites de control de proceso para la liberación del producto final. La PPQ puede tener más lotes; La PPQ definitivamente tiene más muestras para ser analizadas. Para estos casos, sin embargo, la calificación del proceso sólo requiere que cada lote de la PPQ pase sus especificaciones del producto final y los límites de control en proceso sin ningún criterio de aceptación adicional.

Existen varios defectos con este enfoque. El primero es una mentalidad de “poste de la portería”. En tanto que el producto esté dentro de los límites de la especificación (los postes de la portería), la calidad es buena; si el producto está fuera de los límites, la calidad es mala. Para aquéllos entrenados en los conceptos de Six Sigma y Lean Manufacturing, la pérdida de calidad está mejor descrita como una Función de Pérdida de Taguchi (Taguchi Loss Function) en donde la calidad se reduce gradualmente (o la pérdida de calidad se incrementa) como el resultado para que el atributo de calidad se aleje de su objetivo pretendido. La mejor calidad se encuentra tan lejos del límite de la especificación como es posible (es decir, tan cerca del valor objetivo como es posible). El producto cerca del límite de la especificación no es “bueno” sino más bien “escasamente aceptable.” El objetivo debería ser diseñar procesos que puedan lograr la mejor calidad para los clientes y los pacientes.

El segundo defecto proviene de la comprensión de la relación estadística entre una población (el lote o el grupo de lotes) y una muestra de esa población (el material analizado). Uno puede analizar un grupo de muestras y determinar una media de la muestra (el promedio de las muestras analizadas) e inferir estadísticamente el valor de la media de la población (la media verdadera del lote, la cual se desconoce). Cuando la media de la muestra está en el borde, pero todavía dentro del límite de la especificación, el lote se acepta. La variación de la muestra (y la variación del análisis) puede ocurrir, sin embargo, de manera que existe la probabilidad de que un segundo muestreo pudiera, de hecho, estar fuera de la especificación. De hecho, este caso es sólo improbable cuando se ha determinado que el lote es extremadamente uniforme.

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