Establecimiento de límites para la absorción dérmica de impurezas elementales

La piel está hecha de varias capas que incluyen el stratum corneum, la epidermis viable y la dermis (2). El órgano más grande del cuerpo, la piel, provee una barrera formidable para los materiales exógenos. Dentro de la piel, la capa exterior (el stratum corneum) provee la barrera más significativa y es limitante de la velocidad para cualquier sustancia aplicada a la piel, ya sea intencional, en forma de un ungüento aplicado deliberadamente o un contaminante al cual la piel se expone inadvertidamente (p.ej., una impureza metálica presente en un producto dérmico). El stratum corneum es altamente lipofílico y contiene muy poca agua. Como resultado, la penetración de moléculas hidrofílicas o cargadas es particularmente difícil, y dichas especies son efectivamente incapaces de particionarse dentro de la capa de lípidos y por lo tanto pasan a través de la piel en niveles significativos.

Absorción de productos dérmicos
La piel provee una barrera formidable para cualquier fármaco. Incluso cuando la formulación ha sido diseñada deliberadamente para facilitar el transporte a través de la barrera dérmica, los niveles de exposición son típicamente una fracción de los obtenidos cuando el fármaco se entrega mediante inyección. Considere la lidocaína, por ejemplo. Utilizando formulaciones tópicas que contienen lidocaína, los niveles sistémicos que se alcanzan son como sigue (3):

• 5 µg/mL, después de la aplicación de 2 g de ungüento al tubo endotraqueal
• 1.3 µg/mL, después de la aplicación de 10 g de ungüento a la mucosa oral durante 30 minutos
• 0.6 µg/mL después de una dosis oral (ingerida) de 10 g de ungüento (biodisponibilidad 35%)
• 2.5 µg/mL, después de una dosis rectal de 10 g de ungüento (biodisponibilidad 60-70%)    0.3 µg/mL, después de la aplicación de 10 g de ungüento a una quemadura con espesor parcial
• 0.1 µg/mL, después de la aplicación de 10 g de ungüento a la piel intacta.

Fueron observados niveles sistémicos de lidocaína de 0.1 µg/mL después de la aplicación de 10 g dérmicamente (a la piel intacta). Para la misma dosis administrada oralmente, el nivel fue 6 veces más elevado. Incluso cuando se aplicó a la piel quemada, el nivel (0.3 µg/mL) es todavía 50% más bajo que el nivel alcanzado a través de la administración oral. Cuando se compara con la aplicación endotraqueal, donde no existe ninguna barrera efectiva, el nivel ajustado para la dosis está significativamente por debajo del 5% del nivel de concentración sistémica. Estos datos claramente demuestran la significativa barrera que provee la piel e indican problemas significativos para el enfoque simplista de aplicar límites con base oral para las impurezas elementales.

Se han generado datos similares para el polidimetilsiloxano y siloxanos lineales y cíclicos.

Polidimetilsiloxano (PDMS). La dimeticona, un polímero de polisiloxano, es ampliamente usada en un rango de cosméticos. Los estudios in vitro de absorción/penetración dérmica humana en la cual se aplicó e material tal cual a la piel abdominal mostró que 0.2% y 0.1% de la dosis de PDMS aplicada (10 cSt fluido) o PDMS (350 cSt fluido), respectivamente, permaneció en el sitio de dosificación y podría considerarse absorbido. El porcentaje de la dosis aplicada que penetró a través de la piel al fuido receptor fue -0.0002% para el fluido de 10cSt y de -0.0003% para el fluido de 350cSt. Los estudios de su absorción dérmica no mostraron ninguna evidencia de que haya penetrado la barrera dérmica (4).

La absorción de formas farmacéuticas orales también esta desafiada. En estudios en donde se administró una dosis oral de 350 cSt de 14C-PDMS a ratas con 1000 mg/kg de peso corporal, más del 99% de la dosis recuperada fue excretada por los animales (4). El PDMS a través de la ruta dérmica u oral se absorbe mínimamente.

Siloxanos cíclicos. Los datos de absorción dérmica humana in vitro par siloxanos cíclicos (octametilciclotetrasiloxano, D4; decametilciclopentasiloxano, D5; y dodecametilciclohexa-siloxano, D6) nuevamente mostraron niveles extremadamente bajos de absorción después de la aplicación dérmica (5, 6). Conforme el peso molecular y la lipofilicidad del siloxano cíclico se incrementa (desde D4 hasta D5 y D6), se reduce la absorción percutánea. Los porcentajes de la dosis aplicada absorbida después de una aplicación pura fue 0.5%, 0.05% y 0% para D4, D5 y D6, respectivamente. La penetración dentro del fluido receptor fue 0.01%, 0.002% y 0.003% para el D4, D5 y D6, respectivamente.

Los datos de absorción están disponibles en ratas después de una sola administración oral a las ratas de D4 (300 mg/kg), D5 (1000 mg/kg) y D6 (1000 mg/kg). Estos estudios de balance de masas indican que 52%, 20% y 12% de la dosis administrada oralmente fue absorbido (7-9). En el caso de siloxanos cíclicos, un mayor porcentaje de la dosis administrada fue absorbido oralmente que dérmicamente.

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