Ingredientes Farmacéuticos: APIs y Excipientes Avances en la Síntesis de Moléculas Pequeñas

Ingredientes Farmacéuticos: APIs y Excipientes

Patricia Van Arnum

Las estrategias en ciclización, acoplamientos cruzados catalizados con paladio, fluoración y síntesis de productos naturales ayudan a optimizar las rutas para fármacos selectos.

Los químicos orgánicos enfrentan el reto de hacer moléculas de interés para la industria farmacéutica. Esta tarea puede presentarse por sí misma en la etapa de química medicinal para hacer cantidades iniciales de un fármaco en estudio y continúa a través del desarrollo hasta la manufactura comercial, donde las cuestiones de calidad, operabilidad y costos son factores en el escalamiento de una síntesis. Algunas estrategias recientes utilizan un arsenal diverso que va desde las estrategias de ciclización hasta el acoplamiento catalizado con paladio y otros acoplamientos catalizados por metales de transición, para el desarrollo de una ruta sintética para un producto medicinal natural.

Estrategias de ciclización
Los investigadores en GlaxoSmithKline (Londres) reportaron recientemente una ruta de síntesis para un importante benzopirano, intermedio de un agonista del receptor 5HT₄. Los agonistas para el receptor 5HT₄ están siendo estudiados para el tratamiento de ciertos trastornos gastrointestinales. El reto de los investigadores era encontrar una ruta viable para el escalamiento de la manufactura del ingrediente activo a ser usado como agonista del receptor 5HT₄. El compuesto en estudio era el ácido 5-amino-6-bromo-cromano-8-carboxílico [1-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-piperdin-4-ilmetil]-amida (1).
De acuerdo a lo que reportaron los investigadores, el ácido 5-amino-6-bromo-cromano-8-carboxílico es un componente clave del ácido 5-amino-6-bromo-cromano-8-carboxílico [1-(tetrahidro-pirano-4-ilmetil)-piperdin-4-ilmetil]-amida. Aunque un rearreglo Claisen de alta temperatura fue una ruta exitosa para producir el ácido 5-amino-6-bromo-cromano-8-carboxílico para el suministro inicial, no fue una ruta exitosa para producir el compuesto a gran escala debido a problemas de calidad y operabilidad. La tarea, por lo tanto, era buscar rutas alternativas para producir el intermedio del benzopirano. La estrategia de los investigadores se enfocó en construir el esqueleto del benzopirano utilizando ciclización de diversos precursores y evaluando la efectividad y eficiencia de la consiguiente síntesis (1).
La primera estrategia involucró la construcción del esqueleto del benzopirano mediante la reacción de Diels-Alder entre un dihidropirano substituido y el 3,6-dicloropiridazina o pironas. Con el estudio subsiguiente, sin embargo, los investigadores encontraron que la alta temperatura requerida para la reacción de Diels-Alder causaba descomposición del dihidropirano y de los sustratos de pirona investigados en esta reacción. Los intentos para reducir la temperatura utilizando ácidos Lewis para la cicloadición no tuvieron éxito (1).
En otro esquema, la formación del esqueleto de benzopirano involucró una reacción de eterificación como paso final. Pero esta ruta también enfrentó desafíos, a saber, el logro de la quimioselectividad deseada como la anilida y los grupos fenólicos competían por las especies activadas, dando así lugar a una mezcla de productos ciclizados. Aunque los investigadores consideraron la doble protección de la anilina, la longitud de esta síntesis llevó a los investigadores a considerar otras alternativas (1).