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Evaluación de impurezas en fármacos Parte I de Parte III
Para asegurar la calidad de los APIs y de los productos farmacéuticos terminados, deben monitorearse las impurezas cuidadosamente durante el desarrollo del proceso, la optimización y la transición. Esta serie de artículos en tres partes examina los tipos de impurezas, sus orígenes y las estrategias para el aislamiento, caracterización y control de las impurezas. En la Parte I de este artículo, los autores discuten lo que constituye una impureza y las fuentes potenciales de dichas impurezas, tales como la aportación del proveedor, los solventes y los reactivos para las materias primas clave de inicio.
INVESTIGACIÓN ARBITRADA: IMPUREZAS
Kashyap R. Wadekar, Mitali Bhalme, S. Srinivasa Rao, K. Vigneshwar Reddy, L. Sampath Kumar y E. Balasubrahmanyam
Para asegurar la calidad de los APIs y de los productos farmacéuticos terminados, deben monitorearse las impurezas cuidadosamente durante el desarrollo del proceso, la optimización y la transición. Esta serie de artículos en tres partes examina los tipos de impurezas, sus orígenes y las estrategias para el aislamiento, caracterización y control de las impurezas. En la Parte I de este artículo, los autores discuten lo que constituye una impureza y las fuentes potenciales de dichas impurezas, tales como la aportación del proveedor, los solventes y los reactivos para las materias primas clave de inicio.
Para asegurar la calidad de los APIs y de los productos farmacéuticos terminados, deben monitorearse las impurezas cuidadosamente durante el desarrollo del proceso, la optimización y la transición. El aislamiento, caracterización y control de las impurezas en las sustancias farmacéuticas se revisa con mayor atención con base en los lineamientos regulatorios nacionales e internacionales. En la Parte I de este artículo, los autores examinan los diferentes tipos y orígenes de las impurezas con ejemplos específicos.
Definición y fuentes de impurezas
Una sustancia impura puede definirse como una sustancia de interés mezclada o impregnada con una sustancia extraña o generalmente inferior. El mayor impacto financiero en el costo de una sustancia farmacéutica se encuentra con frecuencia en el proceso de preparación final. El rendimiento del producto, las características físicas y la pureza química son consideraciones importantes en la manufactura del ingrediente activo, la formulación de la forma farmacéutica, y la manufactura del producto farmacéutico terminado. Los procesos para controlar la preparación de la sustancia farmacéutica y del producto farmacéutico deben revelarse a la FDA como parte de la solicitud de un nuevo fármaco. Si los lotes de producción no cumplen las especificaciones de pureza e impurezas requeridas, el fabricante debe tratar de mejorar los materiales mediante procedimientos de retrabajo, los cuales son costosos porque consumen sustancia farmacéutica y recursos y evitan la preparación de otros lotes de la sustancia farmacéutica. Las fuentes y los tipos de impurezas pueden ilustrarse considerando un diagrama de flujo general para la manufactura de fármacos. La formación de impurezas está interconectada con cada etapa según se muestra en la Figura 1.
En resumen, cualquier material que pueda afectar la pureza de un API o producto farmacéutico terminado se considera una impureza. Las impurezas surgen de varias fuentes, las cuales incluyen comúnmente materiales de inicio, intermedios, penúltimos intermedios, subproductos, productos de transformación, productos de interacción, productos relacionados, productos de degradación y tautómeros.
Materiales de inicio
El control de impurezas en los materiales de inicio usados para la fabricación de APIs ha sido esperado largo tiempo por las agencias regulatorias (1). Un material de inicio del API es una materia prima, intermedio o API que se usa en la producción de un API y que se incorpora como un elemento estructural significativo dentro del API. Los materiales de inicio del API normalmente tienen propiedades químicas y estructura definidas (2). Un proyecto de guía de la FDA Sustancia Farmacéutica: Información de Controles Químicos y de Manufactura, refleja la preocupación de que los materiales de inicio deberían ser seleccionados y controlados de manera que cualquier cambio potencial futuro a la calidad del material de inicio tuviera un impacto insignificante sobre la seguridad, identidad, pureza o calidad de la sustancia farmacéutica (3). Con base en los principios señalados en este proyecto de guía de la FDA y en las guías del ICH para la comprensión del proceso y el control sobre los efectos adversos potenciales sobre la calidad de la sustancia farmacéutica producida, se ha ofrecido el siguiente marco de trabajo para la selección de los materiales de inicio:
- Uso de metodología apropiada, discriminatoria, para determinar la calidad del material de inicio.
- Las especificaciones son apropiadas para asegurar la calidad del API.
- El impacto de la calidad del material de inicio sobre la calidad del API está comprendida y controlada.
- El material de inicio está comercialmente disponible y es incorporado en la nueva sustancia farmacéutica como un elemento estructural importante.
- El material de inicio está caracterizado y su estabilidad está bien entendida.
- El material de inicio es un compuesto cuyo nombre, estructura química, características químicas y físicas y propiedades, y el perfil de impurezas están bien definidos en la literatura química (4).
Debido al impacto potencial del material de inicio sobre la calidad de un API, se generan requerimientos más estrictos para un material de inicio con base en la proximidad en la síntesis del API del material de inicio hasta el API final. Por ejemplo, el fluoronitrobenceno es un material de inicio clave para el API olanzepina. Si está presente la impureza 2,4-difluoronitrobenceno en el material de inicio clave, el mismo se convertirá bajo condiciones reportadas a 8-fluoro-olanzepina, una impureza no farmacéutica (método de la Farmacopea de EEUU [USP], tiempo de retención relativo [trr] 1.07). El 2,4-difluoronitrobenceno es arrastrado junto con el fluoronitrobenceno, lo que resulta en compuestos análogos hasta la etapa final.
En otro ejemplo, el N-[6-(4-fenilbutoxi)hexil)] bencenmetanamina (ver Figura 2) es un material de inicio con expediente maestro de fármaco (DMF) para el agonista β-2-adrenoreceptor selectivo salmeterol. El fármaco es utilizado clínicamente en un broncodilatador inhalado para el tratamiento del asma y la bronquitis crónica (5, 6).
En el caso del salmeterol, el 4-fenil butanol reacciona con el 1,6-dibromohexano para dar el Intermedio 1, el cual a su vez reacciona con la bencilamina en presencia de dimetilsulfóxido y trietilamina para dar la N-[6-(4-fenilbutoxi)hexil)] bencenmetanamina, un material de inicio con DMF para el salmeterol (ver la Figura 2). El compuesto 4-fenil butanol está comercialmente disponible y preparado a partir de benceno con anhídrido succínico (7-11). Si el benceno tiene una cantidad traza de tolueno, el tolueno se convierte a 4-(4-metilfenil)-1-butanol. El compuesto 4-(4-metilfenil)-1-butanol está presente en el 4-fenil butanol como impureza del material de inicio el cual pasa por una reacción posterior, similar al 4-fenil butanol, para producir la impureza metil salmeterol (ver Figura 2). De manera similar, la presencia de 2-feniletanol, 3-fenil-1-hidroxipropano y 4-fenil-2-hidroxibutano en el 4-fenil butanol darán las Impurezas B, C y E, conocidas del salmeterol, respectivamente.
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