Evaluación de impurezas en fármacos Parte II de III

Impurezas quirales
Las impurezas pueden estar presentes en los enantiómeros de los compuestos quirales. Las diferencias en los perfiles farmacológicos y toxicológicos han sido observadas con las impurezas quirales in vivo (14, 15). La significancia de la pureza estereoquímica puede ilustrarse con el formoterol, un agonista selectivo del adrenorreceptor β2 (16). Este com-puesto contiene dos centros quirales. Las investigaciones iniciales indicaron que la actividad del agonista β2 reside en el estereoisómero con la configuración absoluta (R, R) con un orden clasificatorio de potencia (R, R) > (R, S) > (S, S) > (S, R). La investigación subsiguiente reportó una diferencia mucho mayor con el cociente eudísmico R, R/S, SS que se incrementa desde 50 hasta 850 cuando la impureza del eutómero en el diastereómero se redujo desde aproximadamente 1.5% hasta < 0.1% (17). Pueden encontrarse ejemplos similares de isómeros estereoquímicos en los fármacos estereoespecíficos del (S)-enantiómero del α-metildopa, picenadol, (R)-sopromidina, (+)-(S)-apomorfina, y sertraline (18-24).

Otro ejemplo es el maleato de asenapina, un antipsicótico que pertenece a la clase de pirroles dibenzo-oxepino. Con base en su farmacología de receptor, se piensa que la efi-cacia está mediada por su actividad antagonista sobre los receptores de la dopamina (D)-2 y la serotonina (5-HT)-2A (25). La asenapina muestra isomerismo geométrico y es un racemato de (+) y (-) enantiómeros. Ésta muestra afinidades de enlace comparables, lo que significa que la trans-asenapina mostró mayor afinidad en los receptores D4 que la (+)/cis-asenapina (26).

Se han observado diferencias en los perfiles farmacológicos y toxicológicos con impurezas quirales in vivo, sugiriendo que las impurezas quirales deben ser cuidadosamente monitoreadas. Aunque el desarrollo de fármacos quirales como simples estereoisómeros es un esquema que se prefiere, debe dárseles consideración a los estereoisómeros que no se quieren, los cuales pueden estar presentes como impurezas o degradantes en la sustancia farmacéutica o producto farmacéutico o ser generados a través del metabolismo en los sistemas biológicos. Las impurezas quirales en las muestras farmacéuticas pueden presentarse como productos colaterales del proceso de síntesis como resultado de una inversión de los centros quirales debido a degradación química de la sustancia farmacéutica o ambos. De manera similar, la inversión del centro quiral puede ocurrir in vivo como resultado del metabolismo, de la degradación química o de ambos.

Las guías sobre el desarrollo de compuestos quirales son publicadas por las autorida-des regulatorias alrededor del mundo, pero éstas pueden ser generales y dejar espacio a la interpretación. Los problemas involucrados en el desarrollo de fármacos quirales son complejos, y es necesario un esquema coordinado entre los muchos grupos de IyD. Un esquema multidisciplinario sirve como guía para el desarrollo de compuestos quirales coordinando los esfuerzos de investigación en las varias fases del desarrollo (22-36).



Impurezas polimórficas
El polimorfismo, la capacidad de un compuesto de existir en más de una forma cristalina, afecta las propiedades físicas, químicas y biológicas de un compuesto en cuestión (37). Estas propiedades pueden influir varias cuestiones en los sistemas farmacéuticos, tales como las características del proceso, la estabilidad del fármaco y la biodisponibilidad. La demostración de una comprensión de los polimorfos en un fármaco dado es un área de escrutinio regulatorio en las solicitudes de nuevos fármacos (38).

La guía Q6A de la Conferencia Internacional de Armonización, Especificación: Proce-dimiento de Prueba y Criterios de Aceptación para Nuevas Sustancias Farmacéuticas y Nuevos Productos Farmacéuticos: Sustancias Químicas, describe cuándo y cómo deben monitorearse y controlarse las formas polimórficas (39). Para los asuntos de estabilidad, se usa normalmente la forma más estable en la formulación. La forma polimórfica metaestable, sin embargo, puede generarse inadvertidamente debido a la temperatura, el tratamiento mecánico y la humedad durante el procesado o el almacenamiento del producto farmacéutico (40).

La contaminación de impurezas polimórficas puede influir adversamente en la estabilidad y el desempeño del producto farmacéutico final. Adicionalmente, la FDA requiere el desarrollo de métodos validados para el análisis de la proporción de formas cristalinas a lo largo del período de reanálisis del fármaco y la vida de anaquel (41).

Por ejemplo, la olanzapina cristaliza en más de 25 formas cristalinas, de las cuales la Forma II ha sido designada la forma más estable y se usa en la forma farmacéutica (42, 43). La olanzapina se decolora en presencia de aire (44). Las Formas polimórficas I y II muestra diferencias muy pequeñas en sus difractogramas. La evaluación de la Forma I de olanzapina en busca de la presencia de la Forma II, por lo tanto, se vuelve muy importante.

Se sabe que el salmeterol xinafoato existe en dos formas polimórficas cristalinas, siendo la Forma I estable y la Forma II es el polimorfo metaestable bajo condiciones ambientales (45). Estos polimorfos han sido caracterizados utilizando calorimetría diferencial de barrido, difractometría de polvos con rayos X, análisis termogravimétrico, y cromatografía de gases inversa (46). El salmeterol xinafoato comercial es una forma micronizada con la misma estructura cristalina que la de la Forma I. Sin embargo, el fármaco comercial puede contener trazas del polimorfo Forma II que se forma durante el proceso de micronización.

Casos excepcionales de impurezas
Cuando se desarrolla un nuevo proceso, por ejemplo para superar los problemas de la patente, éste inicia con nuevos materiales clave de inicio, intermedios, reactivos o solven-tes que pueden reaccionar de manera diferente para dar subproductos o impurezas del proceso. Por ejemplo, en la síntesis del linezolid y del pemetrexed disódico, pueden for-marse diversas impurezas del proceso debido a los diferentes esquemas de proceso.

Las compañías farmacéuticas pueden desarrollar nuevos procesos basados en las materias primas, los solventes, los reactivos, las condiciones del proceso (es decir, temperatura), y los nuevos polimorfos. Al usar nuevos materiales o procesos, pueden encontrarse varias impurezas que pueden no haber estado presentes en la síntesis básica o inicial de un API. Después de la publicación de monografías en la Farmacopea de los Estados Unidos, la Farmacopea Europea, la Farmacopea Británica, la Farmacopea India y la Farmacopea Japonesa, pueden no tener un control de estas impurezas que se forman debido a diferentes esquemas de proceso. Después de la publicación de la monografía, las compañías tienen que cambiar el método analítico o el control de estas impurezas como impurezas no farmacopeicas, incluyendo las impurezas genotóxicas, con métodos analíticos separados tales como la cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) o la cromatografía de gases (CG).

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