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Evaluación de impurezas en fármacos Parte III de III
Un proceso que genera una cantidad desmesurada de impurezas puede ser optimizado para reducir los niveles de impurezas antes del escalamiento. Una vez que la estructura de la impureza o de las impurezas es conocida, generalmente puede elucidarse el mecanismo de formación y pueden diseñarse las condiciones para evitar estas impurezas. En la Parte III de este artículo, los autores examinan varias rutas de degradación de los APIs, las impurezas que surgen de la interacción excipiente-API durante la formulación, las impurezas metabólicas, varias metodologías analíticas para medir los niveles de impurezas, y las maneras para controlar las impurezas en los farmacéuticos.
INVESTIGACIÓN ARBITRADA: IMPUREZAS
Kashyap R. Wadekar, Ponnaiah Ravi, Mitali Bhalme, S. Srinivasa Rao, K. Vigneshwar Reddy, L. Sampath Kumar y E. Balasubrahmanyam
Un proceso que genera una cantidad desmesurada de impurezas puede ser optimizado para reducir los niveles de impurezas antes del escalamiento. Una vez que la estructura de la impureza o de las impurezas es conocida, generalmente puede elucidarse el mecanismo de formación y pueden diseñarse las condiciones para evitar estas impurezas. En la Parte III de este artículo, los autores examinan varias rutas de degradación de los APIs, las impurezas que surgen de la interacción excipiente-API durante la formulación, las impurezas metabólicas, varias metodologías analíticas para medir los niveles de impurezas, y las maneras para controlar las impurezas en los farmacéuticos.
El control y monitoreo de impurezas en APIs y productos farmacéuticos terminados es un problema crucial en el desarrollo y manufactura de fármacos. La Parte I de este artículo, publicada en la edición de Febrero de 2012 del Pharmaceutical Technology, discutió los diversos tipos y fuentes de impurezas con estudios de casos específicos (1). La Parte II, publicada en la edición de Mar5zo de 2012, examinó las impurezas quirales, polimórficas y genotóxicas (2). En la Parte III, los autores examinan varias rutas de degradación de los APIs, las impurezas que surgen de la interacción API-excipiente durante la formulación, las impurezas metabólicas, varias metodologías analíticas para medir los niveles de impurezas y las maneras de controlar las impurezas en los farmacéuticos.
Definición de impureza
El término impureza es un reflejo de los químicos indeseables que están presentes en los APIs o que se desarrollan durante la formulación o con el envejecimiento del API en el producto farmacéutico formulado. La presencia de dicho material indeseado, incluso en pequeñas cantidades, podría afectar la eficacia y seguridad de los productos farmacéuticos. Varias guías de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) abordan las impurezas en nuevas sustancias farmacéuticas, productos farmacéuticos y solventes residuales (3-6). De acuerdo a las guías de la ICH sobre impurezas en nuevos productos farmacéuticos, las impurezas presentes por debajo de un nivel de 0.1% no necesitan ser calificadas a menos que se espere que las impurezas potenciales sean inusualmente potentes o tóxicas (5). En todos los otros casos, las impurezas deben calificarse. Si las impurezas exceden los límites del umbral y no se dispone de datos para calificar el nivel de especificación propuesto, pueden requerirse estudios para obtener dichos datos. Varios artículos recientes describen un enfoque diseñado y guías para el aislamiento e identificación de las impurezas relacionadas con el proceso y los productos de degradación utilizando espectrometría de masas, espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN), cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) y espectroscopía de infrarrojo con transformada de Fourier (FTIR) para las sustancias farmacéuticas (7-9).
Impurezas relacionadas con la degradación
Los productos de degradación son compuestos producidos por la descomposición del material de interés o el ingrediente activo. Varias impurezas pueden resultar debido a la degradación del API o alguna otra interacción en el almacenamiento, de manera que necesitan realizarse estudios de estabilidad para garantizar la seguridad del producto (10). La hidroclorotiazida (ver Figura 1) es un ejemplo clásico de una impureza de degradación. Tiene una vía de degradación conocida a través de la cual se degrada hasta el material de inicio de su síntesis como disulfonamida.
Los productos de degradación podrían resultar de la propia síntesis, almacenamiento, formulación de la forma farmacéutica y envejecimiento (11). Estas vías de degradación se discuten.
Impurezas relacionadas con la síntesis. Las impurezas en una sustancia farmacéutica o una nueva entidad química se originan principalmente durante el proceso de síntesis a partir de las materias primas, los solventes, los intermedios y los subproductos. Las materias primas son generalmente fabricadas con requerimientos de pureza mucho menores que una sustancia farmacéutica, y por lo tanto, es fácil entender porqué pueden contener un número de componentes que a su vez afectan la pureza de la sustancia farmacéutica.
La 1-metil-3-fenil piperazina (ver Figura 2) está presente como un material de inicio sin reaccionar que compite en todas las etapas, llevando eventualmente a la impureza ceto-piperazina derivada de la mirtazapina (ver Impureza C, Figura 2).
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