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Reformulando inyectables para entrega oral
¿Podrían las tecnologías de mejora de la absorción oral cambiar la forma de entrega de proteínas?
PRIMERA PLANA: FORMULACIÓN
Erik Greb
¿Podrían las tecnologías de mejora de la absorción oral cambiar la forma de entrega de proteínas?
La entrega oral de biofarmacéuticos es muy deseable porque proporcionaría facilidad para la administración y mejoraría el cumplimiento del paciente. Pero la administración oral sigue siendo un objetivo elusivo en la entrega de fármacos biofarmacéuticos. A la fecha, los principales obstáculos han incluido problemas de biodisponibilidad causados por baja absorción, pobre permeabilidad celular, e inestabilidad y degradación de proteínas. Varis compañías de especialidades farmacéuticas y otras están aplicando varias tecnologías que mejoran la absorción para abordar el problema con algún éxito. No obstante, queda el desafío, incluyendo limitaciones en el tamaño de las macromoléculas que pueden ser entregadas.
Los retos
Problemas de formulación. El logro de la suficiente absorción de proteínas es el desafío más crucial en el desarrollo de la formulación, de acuerdo a Wei-Guo Dai, un colega de investigación en entrega de fármacos y desarrollo de dispositivos en IyD de Johnson & Johnson. La entrega de una cantidad adecuada de proteína en la circulación mediante la entrega oral es difícil debido a que las enzimas en el cuerpo degradan la proteína, la membrana gastrointestinal es escasamente permeable, y las moléculas grandes no pueden entrar fácilmente al torrente sanguíneo intactas. Los esfuerzos pasados que involucraron sistemas de entrega de partículas (p.ej., nanopartículas de liposomas, polímeros multifuncionales e inhibidores de enzimas) han alcanzado tasas bajas de absorción que no fueron adecuadas para lograr la eficacia terapéutica, dice Dai.
Los potenciadores de la permeación son una estrategia para mejorar la absorción oral. Estos agentes incluyen surfactantes, ácidos grasos, y sales biliares. Pueden ser agregados a la formulación como excipientes, o incorporados dentro de los sistemas de entrega utilizando tecnologías patentadas. Los potenciadores de la permeación funcionan alterando la membrana epitelial del intestino o aflojando las apretadas uniones (es decir, barreras intracelulares) entre las células epiteliales.
En ciertos casos, los potenciadores de la permeación le han permitido a los formuladores alcanzar 10% de biodisponibilidad en los estudios de investigación preclínica. Pero la cantidad de potenciadores de la permeación requeridos en estos estudios genera preocupaciones acerca de la toxicidad. Varios tipos de potenciadores de la permeación conllevan varios niveles de riesgo, pero incluso los agentes que son generalmente reconocidos como seguros, tales como el etanol y los ácidos grasos, podrían tener problemas de toxicidad debido a la cantidad de dosis y a la frecuencia. Los formuladores por lo tanto deben realizar amplios estudios de toxicidad, dice Dai.
Otra estrategia para compensar la baja biodisponibilidad es incrementar la dosis de proteína en una tableta. Por ejemplo, si una tableta contuviera cientos de miligramos de insulina –mucho más que lo que se administra en una inyección- y si el 1-5% de ésta fuera absorbida dentro del torrente sanguíneo, esto podría ser suficiente para alcanzar el efecto terapéutico deseado. No obstante, este esquema tiene limitaciones “Tu puedes levantar la dosis, pero tu ventana de absorción puede ser tan pequeña que no tienes suficiente tiempo para que el fármaco sea absorbido,” dice Carlos N. Velez, socio administrativo de LacertaBio, una empresa consultora para desarrollo de negocios en biotecnología.
Además de los problemas de absorción, el incremento del nivel de proteína en una formulación oral puede no ser redituable en ausencia de un beneficio clínico superior. “Mi suposición es que no hay suficientes proveedores para algunas de estas proteínas que baje el costo hasta el punto que tuvieras una dosis por día de $5 dólares,” dice Velez. Él cita a una compañía que tiene una formulación oral de un péptido modestamente dimensionado, pero no puede comprar el ingrediente activo a un bajo precio. “Sería una enorme dosis de dólares por día y ese programa probablemente no va a llegar muy lejos debido a un problema de costo del suministro,” dice Velez.
Obstáculos de la manufactura. Además de los retos de la formulación, la manufactura de una tableta basada en proteínas conllevaría muchas dificultades de producción. “La manera en que las tabletas y las cápsulas se hacen actualmente no son para nada conducentes a hacer un producto de proteína,” dice Mike Pikal, director distinguido de Pfizer en tecnología farmacéutica y profesor de farmacia en la Universidad de Connecticut.
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