Evaluación de especificaciones de farmacéuticos basada en el riesgo

A menos que haya una justificación apropiada, la desviación máxima aceptable en el contenido del ingrediente activo del producto terminado no deberá exceder de ± 5% en el momento de la manufactura.

Dentro de las farmacopeas, generalmente no hay provisión para una justificación apropiada y, en general, los reguladores ignoran esta advertencia. Es claro que la industria farmacéutica está rezagada detrás de muchas otras áreas de la manufactura con respecto a sus enfoques para la calidad y el manejo del riesgo.

Durante los 10 años pasados, sin embargo, ha habido cambios regulatorios globales hacia enfoques de ciclo de vida y basados en riesgo para las cGMPs y los temas regulatorios relacionados con la química, manufactura y controles encabezados particularmente por la FDA. En 2004, la FDA propuso que debería haber regulación de la calidad del producto basada en la ciencia que establece (2):

Conforme la manufactura farmacéutica evoluciona desde un arte hasta una ciencia y una actividad basada en la ingeniería, la aplicación de este conocimiento mejorado de la ciencia y la ingeniería en la toma de decisiones regulatoria, en el establecimiento de especificaciones y en la evaluación de los procesos de manufactura debe mejorar la eficiencia y efectividad de la toma de decisiones tanto de la manufactura como regulatoria.

Como consecuencia, la FDA desarrolló la guía de tecnología analítica de proceso (PAT) (3). Ésta establece que “las especificaciones del producto y del proceso están basadas en una comprensión mecanística de cómo los factores de la formulación y el proceso afectan el desempeño del producto” (3). Se afirma además que “la ventaja de usar estos principios y herramientas del PAT durante el desarrollo es crear oportunidades para mejorar la base mecanística para establecer especificaciones regulatorias” (3). La FDA enfatizó que un objetivo de la guía del PAT fue adaptar el escrutinio habitual regulatorio de la agencia para cumplir las necesidades de las innovaciones basadas en el PAT que mejoren la base científica para establecer especificaciones regulatorias.

La guía de validación de procesos de la FDA, publicada primero en 1987, requirió cambios mayores que tomaran en cuenta los nuevos enfoques basados en el riesgo y la FDA posteriormente modificó y finalizó la guía de validación de procesos en 2011 (4). Se mantuvo el principio central de que si un proceso estaba adecuadamente controlado, el producto cumpliría consistentemente sus atributos de calidad predeterminados. El cambio más grande fue un movimiento desde un número fijo de lotes que constituyen la validación a colocar el énfasis en el diseño y comprensión del proceso mediante la generación de un espacio de diseño. Dentro de este espacio de diseño, el ajuste de los parámetros no constituiría un cambio. Por lo tanto, para procesos robustos, el límite tradicional fijado es reemplazado por un rango aceptable demostrado.

Los resultados fuera de especificaciones (OOS) han sido siempre y continúan siendo un problema regulatorio mayor. Le tomó a la FDA ocho años para finalizar su guía sobre este tema (5) después del fallo de 1993, con respecto a los resultados OOS, por el Juez Wolin en Estados Unidos de América contra Laboratorios Barr (6). Los argumentos con respecto al “aislamiento” de aberrantes de la especificación continúan siendo contenciosos no sólo en EEUU sino también en la UE. La aplicación de metodologías estadísticas científicamente sólidas en conjunto con las investigaciones de causa-raíz es aceptable para las autoridades siempre y cuando su uso y aplicación sean predeterminados y establecidos en un procedimiento. Si los reguladores desean mover a la industria a la validación de proceso basada en el riesgo, la industria requerirá que los reguladores también se muevan a las especificaciones basadas en el riesgo, pero este tópico no ha sido adecuadamente abordado.



Especificaciones públicas y privadas
Las farmacopeas, como guardianes de los estándares públicos para materiales y productos farmacéuticos, han sido desde hace mucho los bastiones del rígido enfoque de las especificaciones, el cual ha sido reforzado por la asignación de un valor para un estándar de referencia primario sin consideración de su incertidumbre. Hubo una considerable distancia de los estándares de referencia farmacopeicos de las actividades del Comité de Estándares de Referencia del ISO. La introducción a la Guía ISO 35:2006 establece (7):

Los estándares y sustancias farmacopeicos son establecidos y distribuidos por las autoridades farmacopeicas siguiendo los principios generales de esta Guía. Cabe hacer notar, sin embargo, que se utiliza un diferente enfoque por las autoridades farmacopeicas para darle al usuario la información proporcionada por los certificados de análisis y fechas de caducidad. También, la incertidumbre de sus valores asignados no está establecida ya que es insignificante en relación a los límites definidos en los ensayos de las farmacopeas, específicos para el método para el cual son usados.

Esta posición, no obstante, cambió drásticamente en noviembre de 2011 cuando a la Convención de la Farmacopea de Estados Unidos se le otorgó acreditación (8) a la Guía ISO 34 (9) y empezó a especificar la incertidumbre de la medición de los valores asignados para sus estándares de referencia químicos. La Dirección Europea para la Calidad de Medicamentos y Salud, la cual es responsable de abastecer los estándares de referencia para la Farmacopea Europea (10), anunció que ésta, también, está cambiando hacia la acreditación de la Guía ISO 34, lo cual probablemente será logrado en los próximos dos años. Desde una perspectiva estadística, esto significa que en el futuro, el valor asignado del estándar de referencia primario ya no será más un valor puntual sino un intervalo de confianza que contiene el valor verdadero. Por lo tanto, las especificaciones con límites fijos ya no estarán científicamente justificadas sobre la base de que el propio estándar primario tiene la incertidumbre de la medición.

Las cGMPs son muy explícitas acerca del requerimiento de solidez científica de las especificaciones como lo establece el 21 CFR 211.160(b):

Los controles de laboratorio deberán incluir el establecimiento de especificaciones científicamente sólidas y apropiadas de estándares, planes de muestreo y procedimientos de prueba diseñados para asegurar que los componentes, los contenedores del producto farmacéutico, los cierres, los materiales en proceso, el etiquetado y los productos farmacéuticos están conformes con los estándares apropiados de identidad, potencia, calidad y pureza.

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