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Detección y determinación de límites de cuantificación para impurezas
Los diferentes métodos proporcionan diferentes respuestas al calcular los límites de impurezas. El método del intervalo de predicción puede ser la mejor opción.
PRUEBAS ANALÍTICAS
Chris Burgess
Los diferentes métodos proporcionan diferentes respuestas al calcular los límites de impurezas. El método del intervalo de predicción puede ser la mejor opción.
Las regulaciones requieren que los fabricantes de medicamentos determinen el límite de detección (LD) y el límite de cuantificación (LC) de las impurezas en los APIS y los productos farmacéuticos. Hay varias formas de hacerlo, algunas de las cuales se describen en la guía de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH, por sus siglas en inglés), ICH Q2 (R1) Validación de procedimientos analíticos: Texto y metodología (1). Principalmente, estos métodos se basan en las incertidumbres estadísticas de una curva de calibración de regresión de mínimos cuadrados lineales. Sin embargo, diferentes métodos de cálculo dan diferentes respuestas. A continuación, se describe un ejemplo y un método recomendado de buenas prácticas.
ICH Q2 (R1) enumera varias posibilidades para los cálculos de LD y LC basados en los siguientes cinco enfoques:
1. examinación visual
2. proporciones señal/ruido
3. la desviación estándar de un blanco
4. la desviación estándar residual del análisis de mínimos cuadrados de la curva de calibración
5. la desviación estándar de la intersección de la curva de calibración.
Como la función de respuesta de calibración con concentración es un requisito regulatorio para el ensayo y las impurezas, este artículo solo analizará las dos últimas opciones, desviación estándar residual del análisis de mínimos cuadrados de la curva de calibración y la desviación estándar de la intersección de la curva de calibración, y una propuesta sobre el intervalo de predicción.
Hay más métodos posibles, y para una discusión completa, leer la Sección 5.6 en la referencia (2). Este artículo se centra en un modelo lineal con moléculas pequeñas; sin embargo, los principios también se aplican a modelos no lineales.
Modelo de regresión lineal de mínimos cuadrados
En este ejemplo, se realiza un experimento de calibración para una impureza con siete concentraciones en el rango 0.01–0.20%. Además, se realizan tres mediciones en cada nivel de concentración, lo que da un total de 21 (k) pares de datos. Estos datos se muestran en la Tabla I.
El modelo de regresión lineal de mínimos cuadrados para una calibración ajusta los datos de respuesta individual, como la variable dependiente, Yi, a la variable independiente (asumida como libre de errores), concentración Xi, que se muestra en la Ecuación 1
donde las mejores estimaciones del modelo de regresión son Ŷi, el valor predicho, la variable independiente, α es la intersección con Y cuando X=0, b es la pendiente de la línea de regresión y ε es el componente de error. Un artículo anterior ha discutido algunos aspectos de esta metodología (3).
Esta funcionalidad está ampliamente disponible en paquetes estadísticos y Excel. Se utilizó Minitab 19 para ilustrar las gráficas y los valores de este artículo.
Para el conjunto de datos, los resultados de Minitab 19 se muestra en la Figura 1. La línea de regresión de mejor ajuste se muestra en rojo y los contornos del intervalo de confianza del 95% del modelo se muestran en las líneas discontinuas verdes. Los valores de la intersección, α, y la pendiente, b, son 0.4090 y 148.8, respectivamente. El término de error en la Ecuación 1, ε, se muestra como S, 1.1217.
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