Seis enfoques que tienen el impacto más significativo en el futuro

Aplicaciones del ARNm además de en vacunas
“La esencia misma de lo que hace que el ARNm sea una excelente forma de administrar vacunas es el verdadero desafío de hacer que sea apropiado para ese propósito, es decir, su capacidad inherente para causar activación y alarma dentro de nuestros sistemas inmunitarios adaptativos altamente sofisticados”, dice Stephen Rapecki, director de Productos Farmacéuticos Experimentales en UCB. “Necesitamos idear medios mejorados para disfrazar y administrar tanto ARNm en sí como su empaque de administración, si es que eso se puede lograr”, continúa Rapecki. “El segundo desafío es administrar ARNm a su célula u órgano elegido. Las vacunas de ARNm administradas por vía subcutánea es más probable que entreguen su carga útil inmunogénica a células presentadoras de antígeno en el lugar de inyección y a ganglios linfáticos de drenaje. Esto permite que se amplifiquen dosis pequeñas y específicas de la vacuna, ya que el resultado previsto es la reacción inmunitaria, no la producción de la proteína per se. Administrar una proteína para corregir una condición o reemplazar una versión defectuosa de una proteína requerirá cantidades mucho mayores que para la inmunización, quizás en el orden de hasta miles. Sin embargo, tales desafíos de fabricación no son insuperables dadas las emocionantes oportunidades que el ARNm ofrece a los buscadores de fármacos”, sostiene.

El siguiente obstáculo, común para cualquier tratamiento farmacéutico, es el metabolismo hepático y la toxicidad. Un enfoque aquí continúa Rapecki, “es acoplar una porción de orientación a su nanopartícula lipídica (LNP, por sus siglas en inglés), la cual normalmente podría ser un péptido, anticuerpo o fragmento de anticuerpo. Esto no evita el hígado, pero potencialmente puede cambiar la selectividad a favor de su tipo de célula de interés. El desafío final para expandir el ARNm más allá de las vacunas podría ser una fortaleza o una debilidad según su punto de vista. Esta es la naturaleza transitoria de la expresión del ARNm la cual puede variar de horas a muchos días, pero no los meses o años que podrían tardarse en desbloquear aplicaciones las cuales actualmente son el dominio de la administración viral. El desarrollo reiterado de secuencias de ARNm no naturales, ARNm auto-amplificador y ahora ARNm circular está comenzando a extender la duración de la expresión de proteínas proporcionada por el ARNm, pero aún se prevé que las terapias de ARNm fuera del campo de las vacunas necesitarán repetir la dosis para ser realmente efectivas. Esto lleva a cuáles aplicaciones vendrán después de vacunas contra enfermedades infecciosas. Lo más sencillo no será evitar una respuesta inmunitaria, sino confiar en ella y administrar vacunas contra el cáncer, muchas de las cuales podrían personalizarse mediante la secuenciación de antígenos tumorales para descubrir cuáles dan las mejores respuestas antitumorales... Además de vacunas se encuentra las aplicaciones no inmunogénicas ya mencionadas. Suponiendo, siendo una gran suposición, que la inmunogenicidad se reduzca considerablemente, la próxima aplicación probablemente sea la administración de proteínas a órganos aislados como el ojo, el cerebro, etc. Estos requerirán dosis más grandes y repetir la administración, por lo que la durabilidad de estas respuestas será clave. En la periferia, las LNP dirigidas no inmunogénicas, las cuales tienen por superar la mayoría de los obstáculos científicos, también tienen el potencial de abrir el mayor espacio terapéutico. Aquí usted puede contemplar alterar sus células T para convertirlas temporalmente en células CAR-T [células T receptoras de antígenos quiméricos] evitando la necesidad de una costosa terapia celular y con un perfil de seguridad que podría funcionar fuera de la oncología. Administrar una proteína a células sanguíneas alterando su sensibilidad en el caso de la autoinmunidad también debería ser una posibilidad dando regímenes de dosificación similares a los medicamentos biológicos actuales.”

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