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Nov / Dic 2013 . vol. 11 / núm. 5
Avance en la síntesis de péptidos a través de los péptidos engrapados
Los péptidos engrapados ofrecen la promesa de permitir la permeabilidad celular, la unión a blancos terapéuticos y la modulación de vías biológicas.
Síntesis y manufactura de APIs
Patricia Van Arnum
Los péptidos engrapados ofrecen la promesa de permitir la permeabilidad celular, la unión a blancos terapéuticos y la modulación de vías biológicas.
Como un tipo de fármaco, los péptidos ofrecen ciertos beneficios, tales como la especificidad y potencia, pero también presentan retos, tales como pobre estabilidad y vida media corta. Los péptidos engrapados, pequeñas proteínas helicoidales modificadas, son una clase de péptidos emergentes que buscan abordar estas limitaciones. Estos péptidos alfa-helicoidales tienen propiedades estructurales y funcionales que les permiten penetrar dentro de la célula, unirse al blanco terapéutico y modular las vías biológicas.
Péptidos como fármacos
Aunque los péptidos tienen el tamaño y la funcionalidad para modular efectivamente las interacciones intracelulares proteína-proteína, con frecuencia no permean la células y, por lo tanto, se usan para modular blancos extracelulares, como los receptores (1-3). La mayoría de los candidatos péptidos se dirigen a moléculas extracelulares con menos del 10% de unión a blancos intracelulares, de acuerdo a un análisis de los proyectos de fármacos peptídicos hecho por la Fundación de Terapéuticos Peptídicos (1, 4). Los blancos extracelulares más comunes fueron los receptores acoplados de proteína G (GPCRs), los cuales incluyen casi 1000 proteínas transmembrana que activan la respuesta celular. Durante 2000-2008, el 60% de los péptidos que entraron a desarrollo clínico se dirigían a los GPCRs, y la mayoría tenían actividad agonista. Aunque los péptidos representan una pequeña porción del total de candidatos a fármacos, el número de fármacos peptídicos que entran a desarrollo clínico se ha incrementado durante las pasadas varias décadas, según el análisis de la Fundación de Terapéuticos Peptídicos, el cual excluyó a las insulinas (1, 4). El estudio encontró que el número promedio de nuevos candidatos peptídicos que entró a desarrollo clínico en la década de los 70’s fue de 1.2 por año, lo cual se elevó a 4.6 por año en los 80’s, 9.7 por año en los 90’s y 16.8 por año de 2000 - 2008 (1,4).
A un nivel comercial, existen varios fármacos peptídicos que han alcanzado un estatus de estrella. Estos incluyen: Copaxone (glatiramer acetato) de Teva Pharmaceutical, un polímero del ácido L-glutámico con L-alanina, L-lisina y L-tirosina; el Lupron (leuprolide acetato) de AbbVie, un nonapéptido sintético análogo de la hormona liberadora de gonadotropina de origen natural (GnRH u hormona liberadora de hormona luteinizante [LHRH]); Zoladex (goserelina acetato) de AstraZeneca, un decapéptido y agonista del GnRH y análogo sintético de una LHRH de origen natural; la Sandostatina (octreotide acetato) de Novartis, un octapéptido cíclico con acciones farmacológicas que imitan las de la hormona natural somatostatina; y el Byetta (exenatida) de Eli Lilly, una amida peptídica de 39 aminoácidos (1, 4).
Péptidos engrapados como solución
Los péptidos engrapados son una clase naciente de péptidos que utilizan tecnología de estabilización para mejorar la potencia y la permeabilidad celular para enfrentar las limitaciones farmacológicas de pequeñas moléculas y biológicos existentes en las interacciones intracelulares proteína-proteína. Aunque las pequeñas moléculas pueden penetrar a las células, las grandes superficies de unión para las interacciones intracelulares proteína-proteína con frecuencia hacen inefectivos a los moduladores de pequeñas moléculas. Los péptidos y las proteínas tienen el tamaño y la funcionalidad para modular efectivamente las interacciones intracelulares proteína-proteína, pero no permean las células y, por lo tanto, son usados para modular los objetivos extracelulares (1, 2, 5). Los péptidos engrapados buscan resolver estos problemas. Debido a que muchos objetivos terapéuticos intratables con fármacos incluyen estas interacciones proteína-proteína en las cuales se requieren las alfa-hélices en mecanismos del tipo cerrojo-llave, un enfoque es diseñar péptidos alfa-helicoidales que tienen propiedades estructurales y funcionales que les permiten penetrar a la célula, unirse al objetivo terapéutico y modular la vía biológica (1, 2, 5).
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