PRIMERA PLANA: FÁRMACOS PARENTERALES

Escrudiñando lo sub-visible

Erik Greb



Los reguladores se cuestionan si las partículas que no pueden ver pueden dañar a los pacientes.

Los agregados de proteínas en los fármacos biológicos tienen el potencial de disparar una respuesta inmune en el paciente, la cual, como mínimo, puede reducir la efectividad del fármaco, y en el peor de los casos podría causar efectos colaterales potencialmente dañi-nos. Parte de los esfuerzos de la industria para limitar la presencia de agregados en sus terapias implican el análisis de partículas sub-visibles, las cuales son, potencialmente, los agregados más inmunogénicos. Las partículas sub-visibles de proteína son ensambles relativamente grandes que contienen cualquier cantidad de miles de millones de moléculas de proteína. La Farmacopea de EEUU <788> “Material Particulado en Inyecciones” limita el número de partículas iguales o mayores a 10 µm que se permiten por contenedor del fármaco (1).

Las partículas ignoradas
Sin embargo, la USP no aborda las partículas más pequeñas de 10 µm en fármacos pa-renterales. Esta omisión provocó pocos comentarios hasta que fue mencionada en un artículo del 2009 de John F. Carpenter, profesor asociado de ciencias farmacéuticas en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Colorado. Carpenter escribió “Si sólo fueran cuantificadas las partículas > 10 µm en un producto dado, podrían existir brechas en la comprensión de productos de degradación importantes y en la evaluación de la cali-dad del producto”.
Carpenter y sus coautores, incluyendo a ocho funcionarios del Centro para la Evalua-ción e Investigación de Fármacos de la FDA, destacaron la posibilidad de que las partículas menores a 10 µm pudieran afectar la seguridad y eficacia de los productos terapéuticos de proteínas durante sus vidas de anaquel. Las operaciones de manufactura algunas veces crean cientos de miles de partículas de 1.5-3 µm de tamaño, señalaron los autores, y las partículas de proteína se pueden acumular con el tiempo durante el almacenamiento del producto final. No obstante, están faltando las recomendaciones para detectar dichas partículas.
Carpenter le pidió a la industria y a la academia definir las capacidades actuales de los instrumentos para el conteo de partículas para observar partículas tan pequeñas como 0.1 µm, reconociendo la necesidad potencial de nuevos instrumentos. El efecto de los agre-gados de proteína sobre la inmunogenicidad también debería ser examinado, incluyendo “estudios del papel de la clase de proteína, la cantidad de agregado, el tamaño de los agregados, y la conformación de la proteína en los agregados,” escribió Carpenter (2).