Impurezas Genotóxicas Una sesión de preguntas y respuestas con Bo Shen, de Amgen

Shen: La identificación de las GTIs en los productos farmacéuticos, la evaluación de un nivel seguro de exposición a estas impurezas y el establecimiento de los límites correspondientes son los desafíos clave y las preocupaciones que todavía enfrentan los fabricantes farmacéuticos.

Los fabricantes de fármacos tienen que identificar las GTIs al inicio del desarrollo del fármaco, desarrollar los métodos analíticos y demostrar una estrategia de control para garantizar la seguridad del paciente. La fase de evaluación/identificación involucra un proceso mediante el cual la vía de síntesis es evaluada y a través de una combinación de razonamiento químico y estudios analíticos, pueden identificarse ya sea las impurezas genotóxicas conocidas o las potenciales (pGTIs).

Para evaluar las GTIs, los fabricantes de fármacos utilizan una combinación de herramientas in silico (simulación por computadora), evaluación de la literatura científica y bases de datos públicos, y pueden realizar una prueba de Ames para determinar el potencial mutagénico de los compuestos químicos. El resultado de una prueba de Ames tome el precedente de las predicciones hechas por los programas in-silico. De las pruebas de genotoxicidad in vitro, la prueba de Ames es el pronosticador más confiable de carcinogenicidad. Por lo tanto, un compuesto que sea positivo a la prueba de Ames se clasifica como genotóxico a menos que exista un peso de evidencia sustancial para concluir que el producto no representa un riesgo genotóxico para los pacientes.

Construir dicho peso de evidencia implica realizar pruebas adicionales de genotoxicidad in vitro e in vivo que requieren recursos significativos y pueden llevar a retrasos en el programa si las GTIs no pueden ser controladas hasta el umbral del problema toxicológico (TTC) mientras se están realizando estudios adicionales.

Otro desafío es que la prueba de Ames no puede ser lo suficientemente sensible para detectar las GTIs cuando la impureza es evaluada mediante el análisis de la sustancia farmacéutica. El límite de detección para muchos mutágenos en la prueba de Ames es de 250 µg/placa, lo cual representa un nivel muy alto de lo que típicamente se encuentra para las impurezas en las sustancias farmacéuticas. Por lo tanto, en muchas circunstancias, la impureza aislada necesita por supuesto ser analizada. La síntesis de una impureza en cantidades y pureza suficientes para el análisis por Ames puede representar un desafío para los fabricantes de fármacos.

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