Buenas prácticas de manejo en cadena fría para envíos a temperatura ambiente controlada

BUENAS PRÁCTICAS DE MANEJO EN CADENA FRÍA

La industria farmacéutica, actualmente bajo una creciente verificación regulatoria a nivel mundial, está expandiendo las Buenas Prácticas de Manejo en Cadena Fría (BPMCF) para productos comunes de la cadena fría (2 °C a 8 °C), para incluir almacenamiento y transporte de productos a Temperatura “Ambiente” Controlada (TAC). La industria se dirige hacia una inclusión expandida que ayudará a garantizar la calidad del producto y la seguridad del paciente.

Después de una revisión exhaustiva de los avances regulatorios actuales y desafíos clave, este artículo proporcionará metodología y asesoría sobre cómo dirigir mejor los envíos a TAC. Las recomendaciones se basan en dos conceptos principales: evaluación de riesgos y mejora continua.

Ambiente regulatorio
Algunos países, como Arabia Saudita, Irlanda y Argentina, cuentan con regulaciones vigentes que exigen el control de los envíos a TAC. A nivel mundial, los cambios recientes en las regulaciones han dado lugar a un creciente debate acerca de conceptos tales como conservación de condiciones de almacenamiento indicadas en la etiqueta durante la distribución, uso de datos de estabilidad, evaluación de riesgos y necesidad de documentación que respalde la mejora continua a lo largo de todo el entorno de distribución.

La Asociación de Fármacos Parenterales (PDA, por sus siglas en inglés), fue una de las primeras en incluir productos a TAC en sus normas. La revisión del reporte técnico 39 de la PDA de 2007, establece que “estos productos pueden enviarse fuera de sus respectivas condiciones de almacenamiento establecidas en la etiqueta, a condición de que existan datos de estabilidad o justificaciones científicas/técnicas que demuestren que la calidad del producto no se vea afectada y cumpla con los requisitos nacionales e internacionales.” La Farmacopea de Estados Unidos (USP) adoptó un enfoque similar: “Si los datos de estabilidad y la justificación científica pertinente demuestran que se mantiene la calidad del producto, los productos farmacéuticos pueden transportarse a temperaturas fuera de las temperaturas de almacenamiento indicadas en la etiqueta.”1

Las normas de Buenas Prácticas de Distribución Europeas, recientemente publicadas, establecen que “las condiciones de almacenamiento requeridas para productos medicinales deben mantenerse dentro de límites definidos durante el transporte, según lo descrito por los fabricantes o en el empaque externo”2 y que “se deben tomar medidas correctivas y preventivas apropiadas para no solo corregir las desviaciones sino también prevenirlas.”3 Esta práctica estándar concuerda con principios de gestión de riesgos de calidad.

Opciones y retos correspondientes
Como resultado, hay tres opciones disponibles:

• Envío totalmente de acuerdo con las indicaciones en la etiqueta.
• Envío basado en datos de estabilidad (es decir, enviar intencionalmente fuera de lo establecido en la etiqueta).
• Usar un enfoque científico y basado en riesgos (es decir, definir un enfoque para manejar de manera efectiva las excepciones).

Envío totalmente de acuerdo con las indicaciones en la etiqueta
Los reguladores europeos favorecen la opción del envío totalmente de acuerdo con las indicaciones en la etiqueta. Las condiciones en la etiqueta se han establecido para permitir que el medicamento mantenga su calidad hasta la fecha de caducidad. Basarse en datos de estabilidad para justificar que el traslado no afectara la calidad general del producto, incluyendo transportar el producto fuera de la fecha de caducidad, agrega complejidad adicional. Además, frecuentemente el fabricante es el único actor en la cadena de distribución que tiene acceso a dichos datos. Se requiere transparencia para respaldar la justificación científica de tales traslados. Sin embargo, la transparencia no se logra, se documenta o se gestiona de una manera sencilla.

El envío de productos a TAC, al igual que con productos de cadena fría, no siempre es sencillo o rentable. A menudo mantener el rango de temperatura definido por la USP para los productos a TAC se considera más desafiante desde el punto de vista tecnológico. La industria también ha adoptado diferentes parámetros para permitir cierta flexibilidad. Cuando se consideren soluciones pasivas, se necesitará más material protector de embalaje, generando mayor volumen/peso y mayores costos de envío para lo que, en promedio, son productos con valor minorista mucho más bajo.

Envío basado en datos de estabilidad
Esta opción ofrece la mayor flexibilidad, sin embargo, los datos tendrían que ser compartidos si están disponibles. Históricamente, los fabricantes o sus socios de la cadena de suministro, no han monitoreado los envíos a TAC, por lo que la mayoría de las veces los representantes de la cadena de suministro farmacéutico carecerán de datos para apoyar condiciones fuera de control más allá de lo establecido en la etiqueta.

Sin estos datos, una organización no puede estar segura de que las soluciones utilizadas para el transporte realmente mantengan y garanticen la integridad del producto. ¿Deberían estar presentes algunos datos de temperatura?, ¿Será suficiente evaluar el impacto del traslado en el producto? Algunos productos podrían haber sido enviados a través de nuevas vías con nuevas condiciones ambientales, las cuales podrían no haberse tenido en cuenta en los estudios de estabilidad.

Usar un enfoque científico y basado riesgos
Finalmente, empleando los principios de evaluación de riesgos, uno podría optar por realizar el envío según lo establecido en la etiqueta, con datos conocidos y armar el caso para excepciones predefinidas permitidas basadas en razones científicas. Esta posición es la adoptada por la Federación Europea de Asociaciones e Industrias Farmacéuticas (EFPIA, por sus siglas en inglés). Si bien este modelo proporciona en gran medida el programa más rentable y flexible para la gestión de los envíos a TAC, se requieren una serie de pasos para proporcionar la documentación adecuada para respaldar dicho modelo. Esta necesidad de documentación clara incluye un monitoreo continuo, para demostrar que se respetan las condiciones de traslados permitidos y el desarrollo de procedimientos normalizados de operación (PNOs) apropiados a lo largo de la cadena de suministro.

Objetivo
El objetivo es definir un enfoque rentable para una logística de ambiente controlado, a la vez que se garantiza la seguridad del paciente, la calidad del producto y el cumplimiento regulatorio. Esto incluye definir requisitos del producto, realizando un análisis de la ruta de envío y desarrollando una metodología de toma de decisiones que defina al envío con ambiente controlado y requisitos de monitoreo.

Los registradores de datos pueden ser una herramienta útil para envíos bajo ambiente controlado. Inicialmente, los registradores de datos deben usarse para analizar temperaturas a lo largo de una ruta determinada. Hay varios factores a considerar tanto para el análisis como para la selección de sensores, incluyendo: (1) valor y estabilidad del producto, (2) ruta de envío, (3) modo y nivel de servicio del transporte y (4) temporada estacional.

Valor y estabilidad del producto 
La organización debe aplicar una evaluación de riesgos, basada en, pero no limitada a la gravedad del padecimiento que está siendo tratado por el producto (es decir, si el producto está adulterado, ¿Cuál es el potencial de que un paciente experimente un impacto negativo?), el valor por envío, disponibilidad del producto, restricciones de fabricación y el impacto a la compañía si se experimenta un traslado. Junto con el valor del producto, también se debe completar un análisis de estabilidad del producto.

Muchos productos tienen datos de estabilidad, sin embargo, muchas vías de transporte experimentarán los efectos de la temporada estacional y sin protección adecuada disponible y procedimientos normalizados apropiadamente definidos, la estabilidad disponible será rebasada. No obstante, no todas las temperaturas ambientales superarán los requisitos de estabilidad, por lo que se necesita un enfoque rentable para seleccionar la protección adecuada para mantener la temperatura del producto. La organización debe desarrollar un plan para probar productos, expandir su estabilidad y comprender en qué nivel fallan sus productos debido a temperaturas extremas. Se recomienda llevar a cabo estos estudios a temperaturas de inmersión específicas que excedan las temperaturas planificadas, como 30 °C y 40 °C (o mayores), dependiendo de los umbrales ambientales esperados. Se pueden encontrar ejemplos de protocolos de estabilidad detallados en el Reporte Técnico 53 de la PDA “Normas para la industria: Pruebas de Estabilidad para Apoyar la Distribución de Nuevos Productos Farmacéuticos.”

El presupuesto asignado a la estabilidad (tiempo y temperatura) para cada producto, debe asignarse al ciclo de vida completo: fabricación, almacenamiento y proceso de distribución. Los montos fijados del presupuesto se asignan a las áreas que están más controladas, como fabricación y almacenamiento. Una vez que se asigna la cantidad apropiada de tiempo y temperatura del presupuesto a la fabricación y almacenamiento, el presupuesto restante se puede asignar donde más se necesita, a la distribución, la porción más variable del ciclo de vida del producto.

La definición de estabilidad a 40 °C, 50 °C, 60 °C, etc., y pruebas de fallas, junto con la realización de pruebas cíclicas que se asemejen bastante a las fluctuaciones de temperatura del mundo real, permitirán a la organización comprender mejor las limitaciones de los productos y compararlas con datos de temperatura específicos de la ruta. La comparación de estabilidad con datos de temperatura de la ruta permitirá a la organización desarrollar una solución más rentable.

Estudio del envío
El primer paso para analizar una ruta de envío es mapear térmicamente el equipo que se usará durante el transporte. El mapeo térmico es el proceso de colocar sensores en un patrón de cuadrícula en todo el espacio. Los mapas térmicos pueden llevarse a cabo en los remolques, camionetas, camiones, contenedores de aire, contenedores marítimos, transportadores de tarimas, paquetes pequeños, etc. El análisis de datos recopilados del mapeo térmico permitirá comprender cómo la ruta, la época del año y otros factores, como el patrón de carga, afectan la temperatura en todo el espacio.

Esta comprensión de datos permite determinar aquellas ubicaciones en el espacio que tienen mayor calor, frío y variabilidad. Estas ubicaciones se definen como ubicaciones del peor de los casos y se utilizan para definir un protocolo de ubicación del monitor, utilizado para programas de monitoreo continuo. Este es un primer paso crítico para que la recopilación de datos durante el siguiente paso en el estudio de envío asegure que los datos corresponden al peor de los casos. El capítulo general USP <1079> “Buenas prácticas de almacenamiento y transporte” recomienda realizar tres mapeos térmicos por separado a lo largo de una ruta para definir el peor de los casos.

Una vez que se completa el mapeo térmico y se han definido las ubicaciones de monitoreo, el siguiente paso es recopilar datos de temperatura a lo largo de múltiples rutas de envío. Las rutas de envío deben estar representadas por la geografía de origen y destino. Con la participación del departamento de calidad, es posible establecer objetivos óptimos para garantizar una amplia representación de la dinámica estacional de cada ruta.

La mayoría de agencias regulatorias, requieren un análisis de las temporadas de calor y frío. Para la mayoría de las regiones, los estudios se realizan en enero y febrero, y nuevamente en julio y agosto. Los sitios web meteorológicos pueden usarse para determinar las condiciones máximas del año. La temperatura debe verificarse en el origen y destino y a lo largo de la ruta. Los envíos que van del hemisferio norte al hemisferio sur (y viceversa) suelen experimentar el cambio más extremo de temperatura.

Deben recopilarse los datos de suficientes envíos como para ser considerados estadísticamente confiables. Mientras que la Asociación Internacional de Transporte Seguro (ISTA, por sus siglas en inglés) recomienda un tamaño de muestra de 25 envíos por variable como: origen, destino, transportista y modo de transporte, los estudios estadísticos típicamente requieren un mínimo de 30 muestras para alcanzar una confiabilidad mínima. De acuerdo con el teorema del límite central, la realización de menos de 30 muestras tiene una confiabilidad mucho menor, ya que podría fallar en un evento extremo. El objetivo final del estudio de envío es desarrollar un análisis de la variabilidad térmica que puede experimentar un producto o envío típico y cuantificar y predecir el riesgo.

Existen dos tipos de análisis: Perfil de Temperatura Ambiental y Cantidad de Tiempo Fuera de los Límites (CTFL).

El objetivo en el desarrollo de un perfil térmico ambiental (PTA) es documentar las condiciones del ambiente para poder definir la protección térmica adecuada. Existen diferentes metodologías disponibles para desarrollar un PTA. Comúnmente, esto se hace midiendo y registrando la distribución de temperaturas del ambiente a lo largo del tiempo y luego analizando la información para producir un modelo usado para predecir los extremos. Por lo tanto, los envíos reales se ajustan con el modelo para probar su precisión.

Los modelos estándar históricos (como el de ISTA) esencialmente promedian registros de temperatura para crear un solo perfil. Sin embargo, la utilización de la metodología recién desarrollada por Sensitech, de Perfil Térmico Ambiental de Riesgos Controlados (PTARC), proporciona un medio para cuantificar el riesgo de variaciones térmicas en los límites superior e inferior. Además, esta metodología permite de manera excepcional modificaciones al perfil creado en función de la tolerancia al riesgo.

La CTFL es un análisis útil que define la cantidad de tiempo que un envío o ruta se mantendrá por arriba o abajo de los limites específicos de temperatura definidos. Los umbrales suelen coincidir con los mismos limites definidos en las pruebas de estabilidad. Por ejemplo, si para las pruebas de estabilidad, se seleccionan límites de 25 °C, 30 °C, 40 °C y 50 °C; se deben establecer y usar los mismos límites para analizar los datos de temperatura recolectados para cada envío y ruta. Usar los mismos limites permitirá comparaciones entre los datos de estabilidad y los datos de temperatura recopilados a lo largo de las rutas.

Comparación de la estabilidad con el estudio de envío para la generación de herramientas de decisión
Después de completar las dos primeras tareas principales: definir y mejorar el conocimiento sobre estabilidad de productos en cuestión y comprender las expectativas de temperatura ambiente para rutas específicas, el siguiente paso es comparar los datos de estabilidad con la CTFL del estudio de envío. Al comparar la estabilidad del producto con la CTFL asociado a las rutas correspondientes, se generarán agrupaciones de productos y rutas. Estos grupos incluirán productos que tienen requisitos de estabilidad similares. Algunos de los grupos de productos serán más sensibles a la temperatura. Las rutas también se agruparán según la gravedad, algunas rutas serán más moderadas y otras más extremas durante épocas específicas del año.

El resultado de la comparación será una matriz, de un lado una lista de productos y en el otro lado una lista de rutas. La matriz definirá dónde se requiere protección adicional (empaquetado especial o servicios de logística) para cada producto, a lo largo de cada ruta, durante períodos específicos del año. La matriz completa (ver Figura 1) servirá como una herramienta de apoyo de decisiones para ayudar al departamento de logística de una organización a planificar las necesidades de transporte.



Dependiendo de la cantidad de variabilidad térmica a lo largo de una ruta determinada, un árbol de decisiones puede ser útil para administrar las necesidades generales de protección de la cadena de suministro. El objetivo de un árbol de decisiones es desarrollar un proceso que permita a la organización tomar decisiones rentables en cuanto a requisitos de distribución y monitoreo. El árbol se basa en la base de la ruta del producto y define las soluciones que incluyen: transporte, requisitos de control de temperatura, nivel de servicio y requisitos de monitoreo. Para crear un modelo predictivo, el árbol de decisiones (ver Figura 2) se puede mejorar con la información del clima.



Correlacionar los datos recopilados del estudio de envío con los datos recopilados de los informes meteorológicos permite a la organización desarrollar un árbol de decisiones de modelo predictivo. El árbol de decisiones permite a la organización ver qué temperaturas se pronostican a lo largo de una ruta determinada y predecir a través del modelo, qué temperaturas del producto esperar. De esta temperatura del producto prevista, se puede seleccionar la protección térmica correcta.

Conclusión
Los pasos necesarios para gestionar de manera rentable la distribución de los productos a TAC incluyen:

• Evaluación de datos de estabilidad
• Expansión de datos de estabilidad
• Estudios de mapeo térmico
• Estudios de rutas de envío
• Análisis de temperatura ambiente
• Análisis de tiempo arriba y abajo
• Matriz de ruta del producto
• Árbol de decisiones que defina los requisitos de protección y monitoreo.

Comprender los requisitos de productos específicos y ampliar el rango de estabilidad para cada producto puede ser más rentable que la logística de temperatura controlada. Agrupar productos mediante requisitos de estabilidad similares y compararlos con el análisis de temperatura ambiente de un estudio de envío permite a una organización implementar un enfoque basado en riesgos para definir los esquemas de logística y monitoreo de protección más efectivos posibles.

Referencias
i. Capitulo General USP <1079> “Buenas prácticas de almacenamiento y transporte para productos farmacéuticos,” Agosto, 2014.
ii. Comisión Europea “Normas sobre buenas prácticas de distribución de productos medicinales para uso humano,” Noviembre, 2013.
iii. Ibid.