El efecto del sobre-encapsulado sobre la desintegración y la disolución

Frederick Esseku, Mark Lesher, Vishal Bijlani, Samantha Lai, Ewart Cole, y Moji Christianah Adeyeye

El sobre-encapsulado de tabletas puede aportar varios beneficios tales como mantener el enmascaramiento durante los estudios clínicos. Sin embargo, los científicos se han preguntado si la técnica afecta la desintegración y disolución in vitro o in vivo de las tabletas. Los autores examinaron los perfiles de desintegración y disolución de tabletas de propanolol y rofecoxib sobre-encapsuladas con cápsulas estándar de gelatina dura y con cápsulas específicamente diseñadas para estudios clínicos doble ciego.

En la década pasada, se ha incrementado considerablemente el número de estudios clínicos comparativos. El sobre-encapsulado (es decir, el encapsulado de tabletas en cápsulas de gelatina dura) se utiliza como una técnica rápida y de bajo costo para cegar a los investigadores y voluntarios en un estudio clínico y para cumplir los retadores tiempos para proveer el material clínico. El sobre-encapsulado elimina la necesidad de subcontratar servicios externos para un placebo que sea igual y un complejo diseño de estudio doble falso. Aunque las cápsulas estándar de gelatina dura (HGCs) son ampliamente usadas para el sobre-encapsulado de materiales en estudios clínicos doble ciego, estas no siempre podrían proveer las características requeridas para el diseño de estudios clínicos y productos comparadores.
DBcaps, cápsulas de gelatina dura en dos piezas diseñadas para estudios clínicos doble ciego, fueron desarrolladas para superar estas limitaciones para ciertos estudios. Cada cuerpo de la cápsula está completamente cubierto por el diseño alargado de la tapa. Este diseño hace que sea virtualmente imposible abrir la cápsula sin causar un daño visible, alertando de esta manera a los investigadores de la interrupción de la ceguera y el sesgo. El diámetro ancho de las cápsulas DBcaps contiene varias formas y tamaños de tabletas de forma relativamente fácil mientras que su corta longitud facilita la deglución. Las tabletas completas pueden colocarse directamente dentro de las cápsulas DBcaps sin necesidad de romperlas o triturarlas, eliminando así los problemas por una dosificación inexacta o modificación del comportamiento pretendido del fármaco. Las cápsulas estándar HGCs también pueden usarse para enmascarar tabletas para estudios clínicos, pero su diámetro más pequeño (comparado con el de las cápsulas DBcaps) limita el tamaño de la tableta que puede colocarse dentro de la cápsula.
Es legítimo preguntar si el sobre-encapsulado puede afectar la disolución, absorción o biodisponibilidad en estudios clínicos. En estudios farmacocinéticos comparativos, la sobre-encapsulación de un sistema de pellets en dosis múltiples de esomeprazol con HGCs no influyó el índice (C_máx) o alcance de la absorción en un estudio que involucró a 49 voluntarios (1). Otros estudios in vivo han demostrado la equivalencia del tiempo de desintegración in vivo utilizando centelleo gamma y tiempo para el inicio del efecto terapéutico entre tabletas encapsuladas y no encapsuladas de sumatriptan (2). Aunque algunos estudios han mostrado que el sobre-encapsulado puede no afectar los estudios de disolución in vivo, podría retardar la absorción y la eficacia in vivo de fármacos que están destinados a tener un inicio de acción rápido. Este retraso fue demostrado en un diseño de estudio abierto en el cual los pacientes calificaron la respuesta del fármaco para la migraña al dolor de cabeza (3). La disolución también pudo estar afectada por el bajo peso de llenado de la cápsula, el tipo de relleno, y la solubilidad del fármaco (4, 5). Utilizando el tamaño correcto de cápsula y los excipientes (relleno) similares a los de la formulación de la tableta podría reducirse el efecto sobre la disolución. La solubilidad del fármaco debería factorizarse en los estudios ciegos. Este artículo se concentra en el efecto del sobre-encapsulado sobre la desintegración y la disolución.
El propanolol, un fármaco quiral Clase I del Sistema de Clasificación de Biofarmacéuticos (BCS) que es altamente soluble y altamente permeable, es comercializado como una mezcla racémica, existe en dos polimorfos. Los solventes para la cristalización, el triturado y la compresión pueden causar cambios en el estado cristalino y, por lo tanto, diferencias en el comportamiento de la disolución (6, 7). Aunque el propanolol no es higroscópico, la presencia de humedad en el relleno podría causar interacción superficial entre las partículas que pudiera afectar el comportamiento de la tableta encapsulada. El rofecoxib, un fármaco Clase II BCS de baja solubilidad y alta permeabilidad, es susceptible a la oxidación y la fotólisis (8). La influencia de la humedad sobre la desintegración y la disolución de las tabletas encapsuladas no ha sido estudiada para cualquier clase de fármacos.