Límites de Residuos Visibles Estadísticamente Justificables

M. Ovais

El estándar de limpieza visual se aplica comúnmente a la evaluación de la contaminación de superficies. Numerosos estudios publicados han examinado el estándar visualmente limpio como un medio para verificar la eficiencia de la limpieza en la manufactura farmacéutica y se han proporcionado métodos para la cuantificación de límites de residuos visibles (VRLs). No obstante, los métodos actuales para establecer VRLs no son estadísticamente justificables. El autor propone un método para la estimación de los VRLs con base en la regresión logística.

Visualmente limpio (VL), un término que se refiere a la inspección a simple vista, es un estándar de limpieza comúnmente empleado para evaluar la contaminación en superficies y la limpieza en la manufactura de alta tecnología, incluyendo la de los farmacéuticos, en donde la limpieza de superficies es de la mayor importancia. La importancia del estándar VL para la manufactura farmacéutica es evidente en los siguientes hechos:
•    Es uno de los criterios de aceptación para establecer los límites para los estudios de validación de limpieza (CV) (1).
•    El examen visual de la limpieza de las superficies del equipo inmediatamente antes de usarlo es requerido por las regulaciones de las buenas prácticas de fabricación (GMP) (2).
•    Incluso antes de la emisión de las regulaciones GMP, la mayoría de las compañías utilizaban un estándar de VL (3).
•    Una técnica de VL para controlar la contaminación cruzada en los procesos y las operaciones de manufactura provee un método práctico y efectivo del manejo de riesgos (4, 5).
•    Es uno de los medios de evaluación de superficies limpias durante el desarrollo, la optimización y la validación de los procesos de limpieza.
•    Es la única herramienta disponible de los operadores para examinar las superficies del equipo y verificar que han limpiado efectivamente.
•    Los fabricantes la emplean para el monitoreo rutinario del proceso de limpieza.
Muchos fabricantes piensan que el cumplimiento con un requisito de que la superficie esté visualmente limpia asegura sólo la ausencia de cantidades grandes de contaminación y puede ser considerado como el estándar de limpieza más bajo debido a su subjetividad y variabilidad. Se han publicado muchos estudios de VL como uno de los diversos criterios para evaluar la contaminación en superficies. A la vista de sus ventajas y desventajas, las cuales se listan en la Tabla I, la inspección visual de superficies, combinada con unas pocas herramientas simples, todavía se considera como una forma primaria efectiva y no costosa para evaluar la limpieza de las superficies.



Criterio de visualmente limpio para los estudios de CV
En la industria farmacéutica, la limpieza se define como la limitación de la contaminación hasta un nivel por debajo de los límites prácticos, alcanzables, justificables y verificables. La CV es la evidencia documentada de la limpieza.
Las bases comunes para el establecimiento de los límites de aceptación de la CV, según está descrito en la literatura y en los documentos guía regulatorios, incluyen lo siguiente (6, 7):
•    Dosis diaria terapéutica
•    Datos toxicológicos
•    El criterio de 10 ppm
•    El criterio de VL
Se selecciona el método que da el límite de aceptación más bajo y el valor se considera el límite de arrastre máximo permitido (MACO) para los estudios de CV. El criterio de VL aún se mantiene, sin embargo, y es independiente del límite MACO establecido. Independientemente de si el límite de residuo visible establecido (VRI) sea menor o mayor que los valores del MACO, el incumplimiento con el requisito de VL indica el fracaso de la CV. La Convención de Inspección Farmacéutica y el Esquema de Cooperación de Inspección Farmacéutica (PIC/S) requiere que el criterio de VL sea verificado a través de estudios de adición bien documentados antes de que pueda ser usado para estudios de CV (1).
Como el estándar de VL es relevante para muchas áreas tecnológicas, se han dedicado esfuerzos tremendos a definir y diseñar nuevas y eficientes formas de desarrollar VRLs justificables y cuantificables para el monitoreo y validación de los procedimientos de limpieza. La Tabla II lista algunas definiciones del estándar de VL de la literatura. El estándar de VL y los VRLs se basan en los siguientes principios comunes:
•    Las partículas depositadas sobre la superficie tienden a reducir la reflexión de la luz.
•    El ojo humano desnudo (con o sin visión corregida) puede detectar partículas tan pequeñas como 40 – 50 µm bajo condiciones ideales (8).
•    El estado mental del que visualiza podría afectar su capacidad para detectar el residuo visualmente (p.ej., el residuo podría ser visible pero no es visto porque el observador no está atento).
•    A mayor brillo tenga el residuo en comparación con su fondo, mayor es la probabilidad de su detección a través de la inspección visual.
Aunque el estándar de VL puede ser altamente subjetivo, el personal ha cuantificado con éxito los VRLs estableciendo experimentos y programas bien controlados. Para las industrias aparte de las farmacéuticas, las variables y parámetros asociados con el estándar de VL (p.ej., distancia de la visión e intensidad de la luz) han sido cuantificados y bien documentados (8).

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