Una Estrategia de Manejo de Riesgo para Validación del Ensayo de Limpieza

La validación y verificación de la limpieza se basan en la premisa del manejo de riesgo. Diversos documentos guía y regulatorios dejan esto en claro. La guía sobre el manejo de riesgo de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) describe varios enfoques para tomar y documentar las decisiones basadas en el riesgo (1). Establece claramente que el manejo del riesgo debe estar basado sobre el conocimiento científico y que el personal debe evaluar el efecto de las fallas potenciales sobre el paciente. Adicionalmente, señala que los niveles de esfuerzo, formalidad (p.ej., el uso de herramientas), y la documentación del proceso de manejo de riesgo de la calidad deben ser acordes con el nivel de riesgo.
El Código de Regulaciones Federales (CFR) de EUA establece que el equipo y los utensilios deben ser limpiados, mantenidos y sanitizados en intervalos apropiados para prevenir mal funcionamiento o contaminación que pudiera alterar la seguridad, identidad, potencia, calidad o pureza del producto farmacéutico (2). De acuerdo con el 21 CFR 211.67, el ICH emitió recomendaciones sobre el mantenimiento y limpieza del equipo (Q7A, Secciones 5.20-5.26) para el cumplimiento y seguridad, que incluyen requisitos similares, aunque más detallados (3).
La guía de 1993 de la Administración de Alimentos y Fármacos de EUA sobre las inspecciones de limpieza establece que para un método de hisopo, el recobro debería establecerse desde la superficie (4). La guía no contiene requerimientos específicos acerca de cómo establecer estos estimados de recobro, o de los límites de aceptación. Depende del fabricante documentar la justificación de la limpieza (es decir, el proceso y los límites de aceptación) para mantener la calidad y pureza del producto farmacéutico que está siendo fabricado.

Validación y verificación de la limpieza
La verificación de la limpieza consiste en un monitoreo de rutina (p.ej., análisis del hisopo) de los procesos de limpieza de equipo. La validación de la limpieza confirma la efectividad y consistencia de un procedimiento de limpieza y elimina la necesidad del análisis de rutina (5). Por ejemplo, los límites de limpieza son establecidos para determinar el máximo permitido del Producto A que puede ser arrastrado al Producto B. El cálculo de estos límites está bien documentado e incluye factores que incrementan el margen de seguridad para proteger al paciente (6, 7). Debido a que no es factible limpiar con hisopo cada pulgada cuadrada del equipo, se seleccionan las ubicaciones de limpiado con base en factores tales como qué tan difícil es el área para ser limpiada, el tamaño del equipo y las áreas donde es probable que el producto se acumule. Durante la verificación de limpieza deben considerarse todas las superficies de contacto con el producto para demostrar que el equipo está limpio, y se espera que se establezca un valor de recobro para cada superficie de contacto con el producto durante la validación del método. El recobro se utiliza para corregir el resultado del hisopo sometido para una remoción incompleta de la superficie y para compararlo con el límite de aceptación. Este último aspecto del manejo de riesgo (es decir, el establecimiento del recobro superficial) es el enfoque de este artículo.
Los analistas tienen muchas maneras de establecer el valor de recobro del hisopo para una superficie de contacto con el producto particular. El acero inoxidable es el material más común en un entorno de manufactura (ver Figura 1). Algunas compañías por lo tanto establecen un valor de recobro para el acero inoxidable y aplican ese estándar para todos los sometimientos de hisopos. Otras compañías intentan establecer un valor de recobro por cada superficie de contacto con el producto por cada compuesto. Desde un punto de vista analítico, el apoyo de esta actividad se vuelve arduo, si no es que imposible de sostener. Por ejemplo, el equipo en un área de manufactura de materiales para estudios clínicos (CTM) se utiliza para muchos compuestos en el portafolio de la compañía. El nuevo equipo puede tener diferentes superficies de contacto con el producto. Cada compuesto en el portafolio fabricado en una nueva pieza de equipo requeriría una revalidación del método para agregar un factor de recobro para la nueva superficie de contacto con el producto. Conforme se incrementa el número de materiales de construcción, también se incrementa la dificultad para sostener este enfoque. El agrupamiento de los materiales de construcción para el desarrollo de métodos analítico que soporten las actividades de verificación y validación de la limpieza es una excelente oportunidad para aplicar una propuesta de manejo del riesgo de calidad, especialmente cuando se considera el área total de la superficie en contacto con el producto. El acero inoxidable abarca aproximadamente el 95% del área de superficie en un ambiente CTM de manufactura y acondicionado. Otras superficies de contacto con el producto abarcan solamente el 5% del área de superficie total. Cuando se consideran las superficies de polímero en un ambiente CTM de acondicionado, el número de superficies menores de contacto con el producto puede crecer significativamente. Un enfoque de manejo de riesgo permite que la mayoría del tiempo y del esfuerzo se gasten en actividades que aseguran la limpieza del área de acero inoxidable mientras se identifican, analizan, evalúan y se comunican los riesgos asociados con la pequeña fracción de superficies remanentes. Esta estrategia no ignora las superficies que no son de acero inoxidable, sino que las divide en tres grupos de recobro para apoyar la validación del método analítico. Al seleccionar superficies representativas de recobro para estos materiales que no son de acero inoxidable, el esfuerzo se aboca proporcionalmente al riesgo.