Control de la liberación de fármacos con dosis elevadas y fármacos muy solubles

Shripad Gadhinglajkar, Gopeshkumar Singh, Smitha Shetty y Brigitte Skalsky

Los excipientes usados en tabletas con matriz para liberación controlada deben asegurar una tasa de liberación reproducible. Los polímeros que se hinchan con agua han sido una selección popular para la creación de matrices hidrocoloides. Sin embargo, diversos tipos de copolímeros metacrílicos les permiten a los fabricantes crear tabletas con propiedades únicas de disolución y características de la tableta. Los autores formularon tabletas de clorhidrato de bupropion con varios grados de copolímeros metacrílicos y analizaron las propiedades de las formas farmacéuticas resultantes.

El objetivo de los sistemas controlados de entrega de fármacos es lograr y mantener la concentración deseada del fármaco inmediatamente en el sitio apropiado del cuerpo. Las formulaciones con matriz de liberación sostenida son una elección popular para las tabletas de liberación modificada. Los procesos para obtener las tabletas de matriz incluyen compresión directa, granulación seca o húmeda y extrusión fundida (1). La selección del ingrediente activo y del polímero para el retraso, junto con los otros excipientes, afecta el mecanismo y la tasa de liberación.
Las formas farmacéuticas modernas de liberación controlada requieren excipientes confiables para asegurar que la tasa de liberación del fármaco sea reproducible dentro de un estrecho rango. En las tabletas de liberación controlada de una sola unidad, los polímeros hinchables con agua han sido tradicionalmente populares como retardadores de la liberación que forman matrices hidrocoloidales. No obstante, la formación de matrices inertes utilizando copolímeros metacrílicos (polímeros Eudragit, Evonik Röhm, Darmstadt, Alemania) ofrecen opciones atractivas, innovadoras para blancos específicos de liberación del fármaco debido a las funcionalidades de los polímeros. Éstos proporcionan una liberación controlada a través de la difusión y de la difusión por los poros de manera que pueden ser dependientes o independientes del pH, dependiendo del polímero (2).
Los polímeros de Eudragit son polimetacrilatos sintéticos neutros, catiónicos y aniónicos, compuestos de diferentes ácidos metacrílicos, aminas y derivados de ésteres en diversas proporciones (3). Proporcionan una entrega dirigida y han sido usados por más de 50 años en la industria farmacéutica para varias aplicaciones, tradicionalmente con un enfoque sobre los recubrimientos peliculares funcionales. Los polímeros de Eudragit están disponibles como sólidos secos, en dispersiones y como soluciones orgánicas. Para la manufactura de tabletas de matriz, los polímeros pueden ser procesados en todas las técnicas comunes de granulación, así como en la compresión directa. Sus propiedades aglutinantes producen tabletas con dureza ventajosa en comparación con los primeros de matriz de hidrogel (ver Figura 1). La buena dureza indica buena compresibilidad.
Para el estudio descrito en este artículo, los autores seleccionaron clorhidrato de bupropion como el fármaco modelo. El clorhidrato de bupropion, un material cristalino blanco, es un fármaco Clase I con alta solubilidad en agua (312 mg/mL) y alta solubilidad en alcohol (193 mg/mL) (4). Antidepresivo de la clase de aminocetonas, el clorhidrato de bupropion es un inhibidor relativamente débil de la captación neuronal de la norepinefrina y la dopamina y no inhibe la monoaminooxidasa o la recaptación de serotonina. Su acción está mediada por mecanismos noradrenérgicos o dopaminérgicos (5). Está disponible en concentraciones de 100 mg, 150 mg, y 200 mg como tabletas de liberación sostenida y es fabricado y comercializado globalmente por GlaxoSmithKline (Londres) bajo la marca Wellbutrin SR. El Wellbutrin SR de 150 mg son tabletas circulares, biconvexas, con recubrimiento pelicular, de color púrpura que pesan 420 mg. La monografía de la Farmacopea de EUA (USP) para las tabletas de liberación prolongada de clorhidrato de bupropion proporciona los requerimientos de liberación in vitro, los cuales están listados en la Tabla I.
Este artículo describe el desarrollo de tabletas de matriz de clorhidrato de bupropion que cumplen las especificaciones de la USP (6). Para evaluar la efectividad de los polímeros de Eudragit en el retardo de la liberación del fármaco y en resistir la influencia del etanol, los autores desarrollaron una tableta de matriz de clorhidrato de bupropion de liberación sostenida, de 150 mg, con polímeros de Eudragit aniónicos, catiónicos y neutros. El desarrollo involucró la formulación de una tableta de bajo peso y la comparación de la liberación in vitro con la monografía de la USP. Este estudio creó tecnología de matriz utilizando granulación con atomización superior en un procesador de lecho fluido.
La Administración de Alimentos y Fármacos de EUA recomienda que la prueba de resistencia al etanol para las tabletas de clorhidrato de bupropion de liberación extendida sea realizada en HCl 0.1N en comparación con HCl 0.1N con concentraciones variadas de etanol que van desde 5% v/v hasta 40% v/v (7).



Materiales y métodos
Materiales. El clorhidrato de bupropion fue comprado en Divi´s Laboratories (Hyderabad, India). Los excipientes usados para la granulación de la matriz incluyeron clorhidrato de L-cisteína (Merck Group, Darmstadt, Alemania), celulosa microcristalina (Avicel PH 101, FMC Biopolymers, Filadelfia), povidona K 90 (BASFG, Ludwigshafen, Alemania), talco (Luzenac, Toulouse, Francia), estearato de calcio (Ferro, Cleveland) y gliceril behenato (Gattefossé, Saint-Priest, Francia). El estudio involucró Eudragit NM 30 D, Eudragit RS PO y Eudragit FS 30 D (Evonik Röhm).
Método de manufactura. La granulación se llevó a cabo en un granulador GPCG 1.1 (Glatt, Binzen, Alemania). El mezclado se llevó a cabo en un mezclador de doble cono (CTC GMP, M/s Wintech, Mumbai) y los gránulos lubricados se comprimieron en una tableteadora rotatoria de 16 estaciones, equipada con punzones circulares de 10.3 mm con sus correspondientes troqueles (CPM D3-16, M/s CLIT, Ahmedabad, India).
Matriz de bupropion con polímero neutro. El Eudragit NM 30 D es la dispersión acuosa de un copolímero neutro compuesto de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (3). Los autores lo utilizaron para desarrollar una matriz de polímero.
Fueron pesadas y mezcladas las cantidades necesarias de clorhidrato de bupropion, diluyentes y clorhidrato de L-cisteína, un estabilizador que mantiene el pH ácido en la formulación. El Eudragit NM 30 D fue rociado a una velocidad programada para obtener una masa de consistencia adecuada que se secó para lograr una pérdida por secado de 1.5-2.0% p/p. Los lubricantes pre-tamizados fueron pesados y mezclados con los gránulos secos y se comprimieron. El peso objetivo de la tableta fue de 400 mg.
Matriz de bupropion con polímero aniónico. El Eudragit FS 30 D es la dispersión acuosa de un copolímero aniónico compuesto de metil acrilato, metacrilato de metilo y ácido metacrílico. Tiene un pH ácido (3).
Fueron pre-mezcladas las cantidades necesarias de clorhidrato de bupropion, diluyentes y clorhidrato de L-cisteína. El Eudragit FS 30 D fue rociado sobre la mezcla superior a una velocidad predeterminada y la masa se secó hasta un contenido de humedad de 1.5-2.0% p/p. Los lubricantes pre-tamizados fueron pesados y mezclados con los gránulos secos y se comprimieron en una tableta (8).
Matriz de bupropion con polímero catiónico. El Eudragit RS PO es el grado de polvo de un copolímero de acrílico y ésteres de ácido metacrílico y aproximadamente 5% de metacrilato de amonio (3). Las cantidades necesarias de clorhidrato de bupropion, diluyentes y clorhidrato de L-cisteína fueron pesadas y mezcladas.
El Eudragit RS PO fue disuelto en una mezcla de etanol-agua 9:1 y se roció a una velocidad especificada para obtener una masa de consistencia adecuada. La masa se secó para alcanzar un contenido de humedad de 1.5-2.0% p/p. Los lubricantes pre-tamizados se pesaron y se mezclaron con los gránulos secos y se comprimieron.
La liberación in vitro del clorhidrato de bupropion de todas las tabletas fue estudiada en el dispositivo de disolución Tipo II (paletas) de la USP, ajustado a 50 rpm en 900 mL de agua purificada mantenida a 37 ± 0.5°C. Se tomaron muestras periódicamente durante 8 horas y se analizaron a 298 nm. Se empleó el mismo procedimiento analítico para determinar la liberación en HCl 0.1N y 40% de HCl 0.1N etanólico.
Las tabletas fueron empacadas en contenedores sellados de polietileno de alta densidad y se pusieron en estabilidad de acuerdo a las guías de la Conferencia Internacional de Armonización. El ensayo y la disolución se llevaron a cabo de acuerdo con la monografía de la USP para tabletas de clorhidrato de bupropion de liberación prolongada (6).