FUNCIONALIDAD DE EXCIPIENTES Explorando la funcionalidad de los excipientes

Pueden considerarse varios esquemas para el incremento de la solubilidad del ingrediente activo farmacéutico (API) en el tracto gastrointestinal (GI), incluyendo reducción del tamaño de partícula, formación de sales, nanopartículas, cápsulas llenadas con líquido, técnicas de formulación convencional con surfactantes y/o agentes anti-núcleos y dispersiones sólidas. El uso de dispersiones sólidas/soluciones sólidas en las aplicaciones farmacéuticas para mejorar la biodisponibilidad oral fue visualizada por primera vez en 1961. Sólo recientemente, con un número cada vez mayor de APIs escasamente solubles en desarrollo, el interés en el uso de dispersiones sólidas en formas farmacéuticas orales ha ganado impulso.
Las dispersiones sólidas son dispersiones moleculares (soluciones sólidas termodinámicamente estables) y/o coloidales (suspensiones sólidas cinéticamente estables) del API amorfo disperso en una matriz polimérica. Como resultado de su morfología y termodinámica y propiedades termomecánicas, las dispersiones sólidas incrementan el área de superficie del fármaco, reducen la cristalinidad del fármaco y estabilizan el sistema durante el almacenamiento y la subsiguiente administración, in vivo, para inhibir la recristalización del fármaco. Las dispersiones sólidas son más prácticamente y más comúnmente producidas en el laboratorio a través de escalas comerciales vía las tecnologías de extrusión con fundido o el proceso de secado con atomización de solventes. Cada tecnología para formar una dispersión sólida tiene sus ventajas y limitaciones. Se ha demostrado que los APIs pueden ser formulados con polímeros, como la povidona (p.ej., Plasdone, ISP) y copovidona (p.ej., Plasdone S-630, ISP) para proveer un sistema estable de dispersión de sólidos con excelente estabilidad de vida de anaquel y solubilidad y biodisponibilidad del API dramáticamente mejoradas.
Sin embargo, el mejoramiento de la solubilidad no termina con la creación de una dispersión sólida adecuada del API. Dicha dispersión sólida tiene que incorporarse con éxito en la forma farmacéutica final. Si, por ejemplo, la forma farmacéutica final es una tableta, la estabilidad física del API (en forma de dispersión sólida) tiene que ser mantenido a lo largo de la vida de anaquel de esa forma farmacéutica así como después de la ingestión hasta el punto de absorción del fármaco. Muchos polímeros que son usados para crear dispersiones sólidas son hidrofílicos, y por lo tanto la exposición de la forma farmacéutica a la humedad ambiental puede comprometer la estabilidad física del API, con el resultado de que puede ocurrir recristalización con el almacenamiento. Si la tableta libera el API muy rápidamente con la ingestión, especialmente cuando la absorción del fármaco podría ser un paso limitante de la velocidad, el API puede recristalizarse en el lúmen del intestino antes de que pueda ocurrir la absorción. Un remedio, por ejemplo, si el API se libera rápidamente en el estómago, pero no es absorbido hasta después de entrar al intestino delgado, puede ser retardar la liberación del API en el estómago con un recubrimiento pelicular entérico.
Finalmente, muchas formas farmacéuticas orales, especialmente las tabletas, probablemente serán recubiertas. Como el recubrimiento pelicular acuoso es el esquema preferido hoy día en la industria farmacéutica global, el uso de dicho proceso, agregando potencialmente humedad a la tableta, puede nuevamente comprometer la estabilidad física del producto final. Para mitigar este riesgo, uno podría emplear ya sea un proceso de recubrimiento no acuoso (no preferido actualmente) o utilizar un sistema de recubrimiento pelicular alto en sólidos (p.ej., Advantia Preferred HS Coatings, ISP). Permitiendo un mejor control termodinámico del proceso de recubrimiento, el sistema evita que la humedad penetre al núcleo de la tableta durante el recubrimiento pelicular. Podrían lograrse también más mejoras empleando una formulación de recubrimiento pelicular que muestre ciertas propiedades de barrera a la humedad.

Referencias a la sección de dispersiones sólidas (panorama general)
1. J.D. Moser et al., Am. Pharma Review, 11 (6), 68–73, 2008.
2. K. Sekiguchi and N. Obi, Chem. Pharm. Bull. 9 (11), 866–872 (1961).
3. T. Bee and M. Rahman, Manufacturing Chemist 81 (3), 24–25 (2010).

Desarrollo de formulaciones de dispersión sólida utilizando esquemas predictivos
Firouz Asgarzadeh, PhD, gerente técnico principal en Evonik
Las formulaciones de dispersión sólida ofrecen soluciones para el problema del número creciente de fármacos escasamente solubles (es decir, Esquema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS) Clase II y IV) en los oleoductos de las compañías farmacéuticas actuales. Las moléculas cristalinas del fármaco son convertidas y estabilizadas en el estado amorfo mediante la matriz polimérica. Dependiendo de la miscibilidad del polímero-fármaco, el producto final es ya sea una solución sólida de una sola fase con un mezclado a nivel molecular de la molécula del fármaco o una matriz multifase que contiene dispersiones de partículas finas del fármaco cristalino dentro de la matriz del polímero o una combinación de éstas. Para lograr soluciones de sólidos de una sola fase, estables, la selección de las combinaciones polímero-fármaco con alta afinidad y apropiadas cargas del fármaco (por debajo de la concentración de saturación) es esencial en el desarrollo de una formulación exitosa. Las técnicas empíricas y/o sistemáticas se aplican para ayudar con esta selección.
Técnicas empíricas. Las metodologías empíricas de ensayo y error han sido extensamente usadas para identificar pares de polímero-fármaco y concentraciones de saturación en el desarrollo de formulaciones de dispersión sólida. En el esquema empírico, las mezclas binarias o ternarias de fármacos y polímeros, posiblemente en combinación con solubilizantes, se mezclan en diversas cargas del fármaco. Las mezclas son transformadas en dispersiones sólidas vía técnicas con solventes (p.ej., moldeo de película, secado con aspersión, co-precipitación y liofilización) o técnicas de calentamiento (p.ej., cofundido, calorimetría de barrido diferencial modulada (mDSC), y extrusión). Finalmente, estas formulaciones prototipo son analizadas para la estabilidad y el contenido de estructura amorfa utilizando métodos fisicoquímicos (difracción con rayos X, DSC, microscopía de fuerza atómica, espectroscopía Raman, espectroscopía de infrarrojo con transformada de Fourier, resonancia magnética nuclear, ensayo/productos de degradación, y/o disolución). En la segunda etapa de desarrollo del producto, las formulaciones prometedoras son puestas en estabilidad acelerada para afinar más la selección. Considerando el número de polímeros disponibles para la preparación de soluciones de sólidos y cargas del fármaco desconocidas de saturación por cada fármaco y combinaciones de polímeros, son necesarios numerosos estudios empíricos para identificar las concentraciones apropiadas y los pares miscibles de polímero-fármaco. Dependiendo de los suministros de fármaco disponibles y los recursos, dichos esquemas empíricos pueden no ser aceptables debido al costo y a los requerimientos de tiempo de desarrollo demasiado largo.
Para reducir el costo del desarrollo y acelerar el tiempo de selección empírica, se han desarrollado herramientas de selección de alto rendimiento (HTS), tales como los formatos de placa de 96 pozos con moldeado de película dentro del tubo acoplado con análisis de disolución dentro del tubo. Estas herramientas pueden seleccionar cientos de formulaciones en cuestión de unas pocas semanas. Desde luego, las herramientas HTS abordan la restricción del tiempo con técnicas empíricas. Sin embargo, para seleccionar las combinaciones apropiadas, es esencial una comprensión a fondo de las relaciones estructura-propiedades para el fármaco y la matriz del polímero a través de técnicas sistemáticas.

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