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Escalamiento de la Síntesis de APIs
Las estrategias se centran en las maneras de optimizar las condiciones del proceso y la operatividad.
INGREDIENTES FARMACÉUTICOS: APIS Y EXCIPIENTES
Patricia Van Arnum
Las estrategias se centran en las maneras de optimizar las condiciones del proceso y la operatividad.
Los químicos de proceso enfrentan el reto de desarrollar rutas de manufactura comercial rentable y eficiente para APIs. Ellos se encuentran con los retos de incrementar el rendi-miento del producto, alcanzar mayor estereoselectividad y regioselectividad, y de mejorar las condiciones del proceso, tales como la temperatura y la presión, todo como una manera de producir un compuesto farmacéutico de alta calidad de forma segura. En este esfuerzo pueden usarse una variedad de herramientas, incluyendo la aplicación de enfoques químico-ecológicos, como la biocatálisis, el reemplazo de solventes y la química de flujo continuo, para ayudar a lograr transformaciones químicas más eficientes bajo condiciones de reacción mejoradas.
Ruta biocatalítica para la simvastatina
En junio de 2012, Codexis, una compañía que se especializa en biocatálisis, y Yi Tang, profesor en el Departamento de Ingeniería Química y Biomolecular en la Universidad de California en los Ángeles (UCLA), fueron reconocidos con el “Premio 2012 de Vías de Síntesis Ecológicas” como parte de los Premios de los Retos Químicos Ecológicos Presi-denciales de la Agencia de Protección Ambiental (EPA) por el desarrollo de una ruta bio-catalítica para hacer simvastatina, el ingrediente activo del fármaco anticolesterol Zocor de Merck & Co., que hoy día ya perdió la patente (1). Codexis y Tang ganaron el premio este año después de haber sometido previamente el nuevo proceso en 2010 y 2011 (2-4).
Para la ruta de simvastatina, Codexis obtuvo la licencia para la tecnología de Tang. Las rutas de síntesis previas para la simvastatina involucraban la conversión de lovastatina a simvastatina agregando un grupo metilo que se requería para la protección y después la desprotección de otras funcionalidades en la molécula de lovastatina en una síntesis mul-tipasos. En la primera ruta, la lovastatina fue hidrolizada al triol, monacolina J, seguido de protección con sililación selectiva, esterificación con cloruro de dimetil butiril y desprotec-ción. La segunda ruta involucró la protección de las funcionalidades del ácido carboxílico y del alcohol, metilando el carbón C2’ con yoduro de metilo y desprotegiendo el producto. Estas rutas fueron ineficientes porque produjeron menos de 70% de rendimiento global y fueron concentradas en masa debido a la protección y desprotección (1-4).
La ruta desarrollada por Tang y su grupo eludieron la protección y desprotección y re-sultó en una mayor economía de átomos, desperdicio reducido, y en general en menos condiciones de reacción peligrosas. Primero, clonaron el LovD, una acetiltransferasa natural de Aspergillus terreus que está involucrada en la síntesis de lovastatina y que puede aceptar donadores de acilo no naturales. Reconociendo que el LovD puede ser un tipo de simvastatina sintasa y un punto de inicio para crear un nuevo proceso biocatalítico, ellos evolucionaron la enzima hacia la utilidad comercial (1-5). Codexis adquirió la licencia de la tecnología de Tang y optimizó la manufactura de simvastatina.
El biocatalizador LovD transfirió selectivamente la cadena lateral 2-metilbutiril a la sal sódica o de amonio del alcohol C8 de monacolin J. El donador del acilo, dimetilbutiril-S-metil-mercaptopropionato (DMB-SMMP), es eficiente para la reacción catalizada por el LovD, es más seguro que las alternativas tradicionales y se prepara en un solo paso a partir de precursores económicos, de acuerdo al reporte sumario del premio (1). Codexis adquirió la licencia de este proceso de la UCLA y posteriormente optimizó la enzima y el proceso químico para la manufactura comercial. Codexis llevó a cabo nueva iteraciones de la evolución in vitro, creando 216 bibliotecas y eligiendo 61,779 variantes para desarrollar una variante de LovD con actividad mejorada, estabilidad en proceso y tolerancia a la inhibición del producto (1). La enzima mejorada aproximadamente 1000 veces y el nuevo proceso empujaron la reacción para terminar en una alta carga de sustrato y minimizó las cantidades del donador acilo y de los solventes para extracción y separación del producto. En la nueva ruta, la lovastatina es hidrolizada y convertida a la sal de amonio soluble en agua del monacolin J (1-5).
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