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Mejoramiento de la síntesis de APIs
La O-arilación y la O-alquilación, una síntesis de proteínas sin intermedios, un esquema combinado en el procesado continuo y quimiocatálisis, y las aplicaciones de química ecológica son los blancos de algunos avances re-cientes en la síntesis de API.
INGREDIENTES FARMACÉUTICOS: APIS Y EXCIPIENTES
Patricia Van Arnum
La O-arilación y la O-alquilación, una síntesis de proteínas sin intermedios, un esquema combinado en el procesado continuo y quimiocatálisis, y las aplicaciones de química ecológica son los blancos de algunos avances re-cientes en la síntesis de API.
Los químicos orgánicos enfrentan el continuo desafío de desarrollar y optimizar una sínte-sis para ingredientes activos farmacéuticos (APIs). Estos desafíos involucran una multitud de asuntos destinados a mejorar el rendimiento, la pureza, la estereoselectividad, las condiciones del proceso (es decir, temperatura y presión), la escalabilidad, y la economía de la producción. Una reciente revisión de la literatura revela el profundo conocimiento de algunos de estos desafíos según se relacionan con la producción química orgánica en general y con el desarrollo químico farmacéutico en particular.
O-arilación y O-alquilación
Los investigadores en Merck & Co. recientemente reportaron una síntesis a gran escala de un potente inhibidor de la glucocinasa, el MK-0941, a través de la O-arilación y la O-alquilación selectiva. Los inhibidores de la glucocinasa se encuentran en desarrollo clínico para el tratamiento de la diabetes Tipo II. El MK-0941 es un inhibidor de la glucocinasa que tiene una estructura diferencialmente sustituida del 3,5-dihidroxibenzamida, y se requirió una síntesis eficiente que fuera adecuada para la preparación a gran escala. Los investigadores reportaron varios inconvenientes de la síntesis en la etapa inicial, incluyen-do múltiples recristalizaciones para mejorar la pureza enantiomérica, la variabilidad del rendimiento y la variabilidad lote a lote en el perfil de impurezas del compuesto deseado. Varios factores fueron clave para mejorar la síntesis: una mono-O-arilación altamente se-lectiva del metil 3,5-dihidroxibenzoato con 2-etansulfonil-5-cloropiridina y la selección de un grupo protector apropiado para la SN2 O-alquilación (1).
Síntesis de proteínas sin intermedios
Los investigadores de la Universidad de Chicago desarrollaron recientemente una síntesis de proteínas sin pasos intermedios que involucró un factor de crecimiento vascular endo-telial (VEGF) de un dímero covalente de 204 residuos. El VEGF es una proteína involucrada en la vasculogénesis y angiogénesis y está estudiado en referencia a compuestos farmacéuticos, particularmente compuestos anticáncer. Los investigadores reportaron que prepararon un dímero covalente con 204 residuos del VEGF con actividad mitogénica completa de tres segmentos de péptidos desprotegidos mediante ligaduras químicas nati-vas sin pasos intermedios. La estructura covalente del VEGF sintético fue confirmada a través de mediciones de masa, y la estructura tridimensional de la proteína sintética fue determinada por cristalografía con rayos X de alta resolución (2, 3).
La síntesis química de proteínas es un área de investigación del profesor de la Univer-sidad de Chicago Stephen B.H. Kent, co-autor de la investigación recientemente publicada sobre la síntesis del VEGF. Un área de enfoque es la preparación de largas cadenas de polipéptidos de moléculas de proteína mediante la reacción quimioselectiva (es decir, ligadura química) de segmentos de proteína no protegidos que contienen grupos funcio-nales mutuamente reactivos. Un ejemplo de estas químicas de ligadura es la ligadura formadora de amidas, mediada por tioéster, o ligadura nativa. Las cadenas de polipéptidos resultantes son plegadas con buena eficiencia para producir proteínas sintéticas de alta pureza. La estructura covalente de la molécula se confirma mediante espectrometría de masas, y la estructura plegada tridimensional de la proteína sintética es determinada mediante cristalografía con rayos X. Otra área de investigación se enfoca en las ligaduras cinéticamente controladas, una química usada para la completa síntesis convergente de grandes moléculas de proteína. El grupo de investigación está examinando las reacciones de inserción para crear diversidad molecular en andamios moleculares preformados y el uso de ligaduras soportadas por polímeros.
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