El matrimonio de las Moléculas Pequeñas y los Biológicos

Los péptidos engrapados están diseñados para abordar las limitaciones farmacológicas de las moléculas pequeñas y los biológicos existentes en interacciones intracelulares pro-teína-proteína. Aunque las moléculas pequeñas son capaces de penetrar las células, las grandes superficies de unión para las interacciones intracelulares proteína-proteína con frecuencia hacen que los moduladores de molécula pequeña sean inefectivos. Aunque los péptidos y las proteínas tienen el tamaño y la funcionalidad para modular efectivamente las interacciones intracelulares proteína-proteína, con frecuencia no permean las células y por lo tanto se utilizan para modular los objetivos extracelulares tales como los receptores (1). Estas limitaciones de las moléculas pequeñas y los biológicos existentes hacen un inmenso arreglo de blancos potenciales del fármaco que son “químicamente intratables”. Aproximadamente el 80% de blancos potenciales del fármaco se consideran “químicamente intratables” por cualquier modalidad (1, 2).

Los péptidos enfrentan ciertas limitaciones como fármacos. Éstos carecen de la capa-cidad de entrar a las células, son inherentemente inestables dentro del cuerpo, se degra-dan rápidamente en fragmentos inactivos mediante las enzimas circulantes, como las pro-teasas, y se filtran rápidamente del torrente sanguíneo a través de los riñones. Los pépti-dos engrapados buscan resolver estos problemas. Como muchos de los objetivos tera-péuticos “químicamente intratables” incluyen estas interacciones proteína-proteína en las cuales se requieren α-hélices en mecanismos del tipo cerrojo y llave, una estrategia es diseñar péptidos α-helicoidales que tengan propiedades estructurales y funcionales que les permitan penetrar a la célula, unirse al blanco terapéutico, y modular la ruta biológica (1).

Aileron estabiliza los péptidos “engrapándolos” con enlaces hidrocarburo en una α-hélice. Una vez constreñido en la estructura α-hélice, los péptidos se protegen de la de-gradación de las proteasas. Los péptidos α-helicoidales estabilizados pueden penetrar las células mediante transporte activo dependiente de energía y típicamente tienen una mayor afinidad por la gran superficie de la proteína (1, 2).

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